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    近年來(lái)，糖尿病腎病的發(fā)病率逐年增加，已經(jīng)成為全世界終末期腎功能衰竭的主要原因之一。如何預測糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，臨床診斷，疾病分期，以及判斷療效，是急需要解決的問(wèn)題。因此尋找合適的生物標志物，以滿(mǎn)足上述要求，成為目前糖尿病腎病的研究熱點(diǎn)之一。由于近年各種“組學(xué)”的興起，包括基因組學(xué)，轉錄組學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué)，代謝組學(xué)等，為尋找糖尿病腎病生物標志物提供了很好的思路和平臺，使糖尿病腎病生物標志物的研究出現飛速發(fā)展。

    我們采用“diabetic nephropathy”AND（“biomarker”OR“marker”）在pubmed上檢索到篇文章（截止2011年9月14日）。關(guān)于糖尿病腎病生物標志物的文章逐年增加。目前在臨床上常用的指標包括尿白蛋白，血清肌酐和胱抑素C。但近年采用一些新的高通量技術(shù)等，發(fā)現一些可能有臨床應用前景的指標，可以用于DN的早診斷，不同DN分期的評估和DN患者并發(fā)癥或者長(cháng)期預后的判斷。下面我們從遺傳標志物和蛋白質(zhì)標志物兩個(gè)方面進(jìn)行分別討論。

    1、遺傳標志物

    研究表明，糖尿病腎病有一定遺傳傾向。只有大約30%的T1DM和40%T2DM患者出現糖尿病腎病的表現，同時(shí)糖尿病腎病發(fā)病常表現出家庭聚集性及種族差異，這些現象均提示糖尿病腎病的發(fā)生存在遺傳易感性。全基因組連鎖分析顯示3q，7q35–36，7p15，10q26，13q33.3，18q22–23等區域與糖尿病腎病連鎖。結合基因功能研究，從而發(fā)現了多個(gè)與糖尿病腎病易感性相關(guān)的候選基因，例如ADIPOQ，IGF1，IGFBP1，TIMP3，CNDP1,AGTR1,SMAD3，APOE，SLC2A1等。

    利用候選基因關(guān)聯(lián)分析，或者全基因組關(guān)聯(lián)分析，也發(fā)現多個(gè)基因變異可能影響個(gè)體對糖尿病腎病的易感性。例如新近發(fā)表的一個(gè)包括1674例終末期糖尿病腎病患者的全基因組關(guān)聯(lián)分析顯示，RPS12,LIMK2,和SFI1基因可能是影響糖尿病腎病易感性的基因。Mooyaart等對671篇糖尿病腎病關(guān)聯(lián)分析的文章進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現有34個(gè)遺傳變異進(jìn)行了重復研究，通過(guò)隨機效應模型分析顯示，有21個(gè)變異仍然與糖尿病腎病強烈相關(guān)，這些變異分別位于或者鄰近下述基因：ACE,AKR1B1，APOC1,APOE,EPO,NOS3,HSPG2,VEGFA,FRMD3,CARS,UNC13B,CPVL，CHN2,和GREM1,另外四個(gè)變異未鄰近特殊基因。

    這些基因變異均可以作為預測糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的生物標志物。但是由于糖尿病腎病往往屬于復雜性疾病，每個(gè)基因變異僅僅做出微小的貢獻。即使我們對所以已經(jīng)證實(shí)的變異進(jìn)行組合檢測，臨床上也只能解釋一小部分患者。其預測價(jià)值和效力受到限制。更多患者目前缺乏上述基因變異。

    因此有作者對糖尿病腎病患者DNA甲基化和微小RNA進(jìn)行了更深入的研究，期望能夠尋找出新的生物標志物，同時(shí)對糖尿病腎病發(fā)病機制研究會(huì )有很大的幫助。

    2、蛋白質(zhì)生物標志物

    糖尿病腎病中，臨床常用的蛋白質(zhì)生物標志物仍然是尿白蛋白。它是糖尿病腎病診斷和分期最重要的參考指標。微量白蛋白尿本身存在一些不足，例如其與腎小球損傷狀態(tài)關(guān)系不匹配；它并不是糖尿病腎病特異性的指標，可以見(jiàn)于多種腎臟疾病；另外，微量白蛋白的糖尿病腎病患者僅有30-45%的個(gè)體可能出現顯性的臨床蛋白尿。這些都表明它不是一個(gè)理想的生物標志物。但是，在沒(méi)有更好的生物標志物以前，仍然把它作為糖尿病腎病診斷，分期，臨床療效的重要判斷指標之一。其他反應糖尿病腎病腎功能常用的臨床指標包括血清肌酐和胱抑素C。盡管這兩個(gè)指標仍然缺乏特35異性，且敏感性受限，但是由于其使用簡(jiǎn)便，價(jià)格低廉，仍然廣泛用于臨床。

    近年出現一些新的蛋白質(zhì)生物標志物，例如IV型膠原，脂聯(lián)素，晚期糖其化終末期產(chǎn)物（AGEs）等。通過(guò)大量的實(shí)驗和臨床研究，表明這些指標在糖尿病腎病的診斷和預后判斷中有一定的價(jià)值。但是它們仍然各自存在一些缺點(diǎn)，臨床上急需一些新的生物標志物。近年研究人員采用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，代謝組學(xué)技術(shù)等，發(fā)現了一些新的糖尿病腎病生物標志物。例如，Alkhalaf等利用質(zhì)譜技術(shù)，對糖尿病腎病患者尿標本進(jìn)行篩查，發(fā)現其中65種肽水平異常，然后他們再在歐洲進(jìn)行了多中心驗證，結果表明其中60種肽均有明顯異常，同時(shí)表明特殊的尿蛋白表達譜可以做為糖尿病腎病的診斷手段之一。國內Wu等報道利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，發(fā)現尿中分子量為2797.03,4545.77,4984.03和9083.71 Da的四種蛋白質(zhì)可以作為2型糖尿病腎病潛在的生物標志物，其敏感性和特異性分別為88%和96.7%。但是這些新的肽和蛋白質(zhì)的臨床意義及在糖尿病腎病發(fā)病中的作用還需要更加深入地探討和研究。

    總之，糖尿病腎病生物標志物的研究取得了一些積極的進(jìn)展，但是還有大量的基礎和臨床工作要做，進(jìn)一步深入研究，不但可以尋找出更接近理想的生物標志物，還可能揭示糖尿病腎病的發(fā)病機制，并提供新的治療靶點(diǎn)。