扒一扒：這些年用過(guò)的胰島素
2 型糖尿病患病率不斷增加、人口老齡化等都意味著(zhù)胰島素的使用和需求將不斷增長(cháng)。
胰島素在 2 型糖尿病患者的控糖中扮演極為重要的角色，對胰島素有“專(zhuān)業(yè)而深刻”的認識對臨床工作的開(kāi)展有著(zhù)極大幫助。
近期，Tibaldi 博士對胰島素發(fā)展歷程、研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，文章于本月在 The American Journal of Medicine 上發(fā)表。
那么今天，讓我們和 Tibaldi 博士一起，來(lái)扒一扒這些年用過(guò)的胰島素。
基礎胰島素
1、當前基礎胰島素使用存在什么問(wèn)題？
目前被廣泛使用的基礎胰島素主要有：
（1）中效中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素；
（2）基礎胰島素類(lèi)似物。
甘精胰島素、地特胰島素為基礎胰島素類(lèi)似物代表，德谷胰島素也已在歐洲和一些地區上市。
各基礎胰島素的效能比較：
（1）對 2 型糖尿病患者血糖水平的控制方面，基礎胰島素類(lèi)似物與中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素相當，且具相對較低的低血糖風(fēng)險。
（2）但有部分患者使用基礎胰島素類(lèi)似物后達不到指南所要求的血糖控制目標，這表明基礎胰島素類(lèi)似物仍有提升的空間。
當下基礎胰島素使用存在的一些問(wèn)題：
（1）外源性基礎胰島素雖盡可能地模擬生理性基礎胰島素的分泌特點(diǎn)，但皮下注射很大程度上改變了胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)。
皮下注射的胰島素被吸收后進(jìn)入體循環(huán)，一方面有足夠的胰島素進(jìn)入肝臟而抑制內源性葡萄糖的輸出，另一方面則不可避免地造成外周組織的胰島素過(guò)多。
過(guò)多的胰島素可能是胰島素相關(guān)體重增長(cháng)的原因之一，成為阻礙大多數患者啟用胰島素療法擔心的問(wèn)題。
（2）注射胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特征與生理性胰島素分泌特點(diǎn)不同，計算正確劑量十分困難。
生理性胰島素的分泌呈持續、平穩的特點(diǎn)，進(jìn)餐后可快速增加。而胰島素注射液的吸收曲線(xiàn)一般呈先達到峰值然后逐漸降低的趨勢。
而且，不同患者間甚至是同一患者每次注射胰島素的吸收曲線(xiàn)也不同。
因此，胰島素的降血糖效應不僅當天不同，而且每天也不相同。如果每天給藥一次，皮下注射的基礎胰島素維持不到 24h 就會(huì )消耗殆盡，在沒(méi)有或胰島素不足的這段時(shí)間內，高血糖風(fēng)險增加。
2、如何延緩基礎胰島素類(lèi)似物的作用？
（1）改變胰島素制劑處方而改變其藥代動(dòng)力學(xué)。
例如，中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素由胰島素和魚(yú)精蛋白鋅的復合物組成，魚(yú)精蛋白鋅能夠降低胰島素的溶解性。
中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素的作用持續時(shí)間為 12-18h,降血糖效應達峰時(shí)間約 4h.
缺點(diǎn)：中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素使用前需要將藥物重新懸浮，導致實(shí)際給藥劑量存在變化。
（2）改變胰島素本身的分子結構。
例如，甘精胰島素的制備通過(guò)在基礎胰島素的 B 鏈羧基端加入 2 個(gè)精氨酸，用甘氨酸取代 A 鏈 21 位的天冬氨酸被而得到。
3、基礎胰島素類(lèi)似物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)情況如何？
（1）甘精胰島素和地特胰島素在 1 型和 2 型糖尿病患者中的藥效曲線(xiàn)均比中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素平坦。
這兩個(gè)胰島素類(lèi)似物的降血糖效應沒(méi)有峰值，作用平穩，平均作用持續時(shí)間約 24h.
（2）德谷胰島素的藥效曲線(xiàn)也十分平滑、穩定。
24h 內均呈穩定狀態(tài)、平均半衰期 25.4h（甘精胰島素的 2 倍）、作用持續時(shí)間 >42h.
另外，由于腎臟和肝臟功能受損可影響胰島素的代謝，甘精胰島素和德谷胰島素在肝腎功能受損患者中應降低使用劑量。
4、不同療法中各基礎胰島素作用大 PK
針對 2 型糖尿病的臨床試驗表明：
（1）在基礎胰島素 + 口服藥物療法中：就血糖控制水平方面而言，甘精胰島素、地特胰島素與中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素相當。另外，低血糖發(fā)生率降低，特別是夜間低血糖。德古胰島素對血糖的控制與也甘精胰島素相似。
（2）在基礎胰島素 + 餐時(shí)胰島素治療方案中：相對于中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素，地特胰島素可更有效降低 HbA1c 水平而不增加低血糖風(fēng)險。總的來(lái)說(shuō)，這兩個(gè)藥物血糖控制作用相似。
而德谷胰島素與甘精胰島素血糖控制也相似，德谷胰島素可以更為靈活的方式給藥，每日一次、間隔 8-40h 而不會(huì )失去療效或增加低血糖風(fēng)險。
地特胰島素組體重增長(cháng)量始終較低，但每日 2 次給藥劑量使需要的地特胰島素比甘精胰島素多、單位劑量更高。所以，在臨床上，需要根據患者年齡和并存病對每位患者進(jìn)行個(gè)體化治療。
5、基礎胰島素的長(cháng)期安全性如何？
就胰島素而言，最受關(guān)注的問(wèn)題是分子改變可能會(huì )通過(guò)增加胰島素與受體的結合時(shí)間、增加胰島素對** 1 受體的親和性而增加促有絲分裂活性，可能增加腫瘤發(fā)生率。
但臨床研究、體外分子鑒定表明，甘精胰島素對癌癥發(fā)生率的影響呈中性、地特胰島素的** 1 受體 / 胰島素受體親和性比值≤1 且與胰島素受體解離的方式與人胰島素類(lèi)似、德谷胰島素的** 1 受體 / 胰島素受體親和性比值以及有絲分裂 / 代謝能力比值也沒(méi)有增高。
速效胰島素
1、速效胰島素有哪些？
速效胰島素類(lèi)似物的研究是為了加速胰島素的吸收，因而能更有效地減小餐后血糖波動(dòng)，減少因外源性胰島素濃度仍高于所需濃度而引起的低血糖風(fēng)險。
目前有三種速效胰島素：賴(lài)脯胰島素、門(mén)冬胰島素和格魯辛胰島素。
速效胰島素一般僅用于當基礎胰島素或口服藥物不能控制血糖時(shí)，使用方法為每日 1-3 次、持續性皮下輸注。
2、速效胰島素如何華麗變身？
3 種速效胰島素類(lèi)似物都是通過(guò)對胰島素 B 鏈的氨基酸序列做了微小改動(dòng)而得到。
這些氨基酸取代物使胰島素單體分子聚合成的二聚體和六聚體不穩定，皮下注射后可快速解離為單體而被吸收。
3、速效胰島素類(lèi)似物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)
由于 3 種速效胰島素類(lèi)似物設計的目的是皮下注射后快速解離為單體，所以它們的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)沒(méi)有太大不同。
3 種速效胰島素類(lèi)似物的關(guān)鍵特征是：與人胰島素比較，達峰時(shí)間短、作用降低快。
4、速效胰島素與人胰島素作用大 PK
在基礎 + 餐時(shí)胰島素治療方案中：賴(lài)脯胰島素、門(mén)冬胰島素和谷賴(lài)胰島素 3 種類(lèi)似物降低 HbA1c 的作用與人胰島素相似，但降餐后血糖作用優(yōu)于人胰島素，并且賴(lài)脯胰島素有降低夜間低血糖的趨勢。
美國糖尿病協(xié)會(huì )、歐洲糖尿病協(xié)給出的指南認為，接受基礎胰島素滴定法治療 3-5 個(gè)月空腹血糖達標、但 HbA1c 仍高的 2 型糖尿病患者可選擇速效胰島素。
5、速效胰島素的長(cháng)期安全性如何？
研究表明，3 種速效胰島素類(lèi)似物與受體結合的親和性、結合的時(shí)間與人胰島素相似或更低。
在不同的試驗中，門(mén)冬胰島素對**受體的親和性是人胰島素的 81%、谷賴(lài)胰島素為 20%-25%、但賴(lài)脯胰島素為 156%.
細胞有絲分裂增加不是一個(gè)值得擔心的問(wèn)題：細胞實(shí)驗顯示，每種胰島素類(lèi)似物的促有絲分裂能力均比人胰島素的低。
預混胰島素
1、為何要設計預混胰島素？
預混胰島素或雙相胰島素的設計用意在于：通過(guò)將速效胰島素和中效胰島素組合成一個(gè)制劑，以減少每天注射次數、最大限度地方便患者。
2、當下有哪些預混胰島素？
當下臨床上還沒(méi)有理想的速效胰島素和基礎胰島素類(lèi)似物的混合制劑，因為基礎胰島素類(lèi)似物不能與其它胰島素混合。
因此，在預混制劑中，一部分速效胰島素類(lèi)似物與精蛋白鋅結合，轉變?yōu)橹行б葝u素。雙時(shí)相人胰島素（BHI）含 30% 常規可溶性人胰島素和 70% 精蛋白鋅人胰島素。
目前，最廣泛使用的預混制劑為雙時(shí)相門(mén)冬胰島素 30（BIAsp 30;諾和銳 70/30）和雙時(shí)相賴(lài)脯胰島素（Mix 25;優(yōu)泌樂(lè ) 75/25）。這些藥物分別含有 70%/75% 中效低精蛋白鋅胰島素混懸液和 30%/25% 可溶性速效胰島素。
3、如何定位預混胰島素？
當口服降糖藥物不能控制 2 型糖尿病患者的血糖時(shí)，預混胰島素通常作為初始治療方案。其也是使用基礎胰島素類(lèi)似物治療后 HbA1c 仍處于較高水平的患者的最佳治療方案。
4、預混胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)
BIAsp 30 的藥代動(dòng)力學(xué)特征比 BHI 更接近生理性胰島素分泌模式，BIAsp 30 注射后吸收很快、藥物峰濃度高。
研究還顯示，與人胰島素相比，BIAsp 治療后胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)指標和血糖濃度顯著(zhù)接近理想的生理狀態(tài)。
而 BIAsp 和 Mix25 比較，這些指標沒(méi)有顯著(zhù)區別。
尚無(wú)專(zhuān)門(mén)研究預混胰島素對患者肝腎功能影響的研究。與其它胰島素一樣，在肝腎功能不全患者中，可能需要減少預混胰島素劑量。
5、預混胰島素與各種胰島素作用大 PK
（1）有研究表明，一般情況下，BIAsp 和 BHI 對 HbA1c 水平控制作用相似，BIAsp 對餐后血糖的控制作用更好一些。
meta 分析顯示，BIAsp 治療夜間低血糖發(fā)生率明顯低于 BHI 治療，而白天低血糖發(fā)生率比 BHI 治療組明顯升高。
（2）而 Qayyum 等發(fā)現，BIAsp 和 Mix25 與 BHI 比相比，低血糖發(fā)生率沒(méi)有任何區別。
也就是說(shuō)，是否應當啟動(dòng)胰島素療法（基礎胰島素或是預混胰島素）尚缺乏一致的意見(jiàn)。當著(zhù)手進(jìn)行胰島素治療時(shí)，應考慮現實(shí)因素，例如患者生活方式和對復雜的治療方案的依從性。
6、預混胰島素的優(yōu)缺點(diǎn)
（1）預混胰島素同速效胰島素類(lèi)似物一樣，為患者提供了很大的便利，因為它們可以在餐時(shí)給藥。
（2）預混胰島素也為患者提供了易強化的便利性。如果每天注射 1 次不能控制血糖，可 2 次和 3 次追加劑量。
（3）預混胰島素的缺點(diǎn)是，速效和中效胰島素部分的劑量不能根據個(gè)體調整。
對于大多數患者來(lái)說(shuō)，這一限制的弊端大于每日注射次數較少的便利性。
說(shuō)再多都不能忘記患者需要啥
患者最關(guān)心的是胰島素制劑能否適當地控制他們的血糖而不會(huì )導致低血糖，以及治療方案是否簡(jiǎn)單、方便。
1. 就基礎胰島素而言：
甘精胰島素和地特胰島素控糖作用相當，與中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素、德谷胰島素比較，低血糖風(fēng)險低。
德谷胰島素為所有患者帶來(lái)了每天一次給藥的希望，它具有更大的給藥靈活性，并降低了夜間低血糖的風(fēng)險。
2. 就速效胰島素而言：
未來(lái)將致力于研發(fā)皮下注射后能夠被更為快速吸收的分子。
生活質(zhì)量指標已受到越來(lái)越多人重視。低血糖風(fēng)險降低、便利性提高等均體現了生活質(zhì)量，未來(lái)的胰島素類(lèi)藥物將更值得期待。
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