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    盡管醫生們早就知道，唐氏綜合癥患者在兒童期間罹患急性淋巴細胞白血病（ALL）的風(fēng)險更高，但是他們一直不能解釋其中的原因。目前，美國Dana-Farber癌癥研究所的一個(gè)研究小組發(fā)現了這兩種疾病之間的聯(lián)系。

    在2014年4月20日《Nature Genetics》雜志發(fā)表的一項研究中，研究人員追蹤了將唐氏綜合癥染色體異常與ALL中發(fā)生的嚴重細胞破壞聯(lián)系起來(lái)的一連串遺傳事件。他們的研究結果不僅與唐氏綜合癥患者有關(guān)，也與很多其他的ALL患者有關(guān)。

    本文第一作者、Dana-Farber血液腫瘤部門(mén)的Andrew Lane博士指出：“80年來(lái)，我們一直不清楚唐氏綜合癥患兒為什么面臨急劇升高的ALL風(fēng)險。科技的發(fā)展使我們能夠在唐氏綜合癥實(shí)驗室模型中研究血細胞和白血病，從而使我們能夠發(fā)現其中的關(guān)聯(lián)。”

    唐氏綜合癥患者患各種健康問(wèn)題的風(fēng)險加大，包括心臟缺陷、呼吸和聽(tīng)力困難、甲狀腺疾病。他們在兒童期間患ALL的風(fēng)險，比普通人群高20倍。

    唐氏綜合癥即21-三體綜合征，又稱(chēng)先天愚型或Down綜合征，是由染色體異常（多了一條21號染色體）而導致的疾病。現代醫學(xué)證實(shí)，唐氏綜合征發(fā)生率與母親懷孕年齡有相關(guān)，系21號染色體的異常，有三體、易位及嵌合三種類(lèi)型。

    為了追溯唐氏綜合癥和ALL——特別是稱(chēng)為B細胞ALL（B-ALL）的最常見(jiàn)疾病形式——之間的聯(lián)系，Lane和同事們獲得了一組攜帶人類(lèi)21號染色體上發(fā)現的31個(gè)基因額外拷貝的小鼠。

    Lane解釋說(shuō)：“當身體產(chǎn)生過(guò)多的未成熟B細胞時(shí)，會(huì )發(fā)生B-ALL.未成熟的B細胞通常是對抗感染的一類(lèi)白血細胞。當我們在實(shí)驗室中檢測小鼠的B細胞時(shí)，我們發(fā)現，它們是異常的，并且生長(cháng)失控——就像來(lái)自B-ALL患者的B細胞那樣。”

    然后，研究人員掃描了小鼠的B細胞，以確定它們的“分子標簽”——將它們與小鼠中正常B細胞區別開(kāi)來(lái)的基因活動(dòng)模式。主要的區別是異常細胞，一組稱(chēng)為PRC2的蛋白質(zhì)沒(méi)有功能。不知何故，PRC2的缺失會(huì )**B細胞在完全成熟之前就進(jìn)行分裂和增殖。

    為了確認關(guān)閉PRC2是否對唐氏綜合癥患者B-ALL的形成至關(guān)重要，Lane的研究小組重點(diǎn)研究由PRC2控制的基因。利用兩組B-ALL細胞樣品——一組來(lái)自于唐氏綜合癥患者，另外一組來(lái)自于非唐氏綜合癥患者，他們檢測了幾千個(gè)不同基因的活性，尋找兩組之間的差異。

    結果發(fā)現，大約有100個(gè)基因在唐氏綜合癥組中更加活躍，所有這些基因都由PRC2控制。當沉默PRC2時(shí)——就像它在唐氏綜合癥患者B細胞中一樣，這100個(gè)基因會(huì )出現突發(fā)性活性，推動(dòng)細胞的生長(cháng)和分裂。

    接下來(lái)的問(wèn)題是，什么樣的基因或基因群可抑制唐氏綜合癥患者B細胞中的PRC2?利用攜帶31個(gè)基因額外拷貝的小鼠細胞，研究人員有系統地關(guān)閉了這些基因中的每一個(gè)，以探究這樣做對細胞的影響。當他們關(guān)閉HMGN1基因時(shí)，細胞停止生長(cháng)并死亡。

    Lane評論說(shuō)：“我們作出結論，HMGN1的額外拷貝，對于關(guān)閉PRC2非常的重要，反過(guò)來(lái)，這會(huì )增加細胞的增殖。這提供了長(cháng)期尋求的唐氏綜合癥和B細胞ALL發(fā)展之間的分子關(guān)聯(lián)。”

    目前還沒(méi)有藥物可以靶定HMGN1,這些藥物有可能潛在地縮短唐氏綜合癥患者的白血病過(guò)程，但是，研究人員指出，開(kāi)啟PRC2的藥物可能對這些人具有一個(gè)抗白血病作用。目前，正在進(jìn)行中的工作將改善這些藥物——稱(chēng)為組蛋白去甲基化酶抑制劑，所以，可以在細胞樣品和動(dòng)物模型中檢測它們。

    Lane補充說(shuō)，其他形式的B-ALL也具有與唐氏綜合癥相關(guān)的B-ALL中發(fā)現的類(lèi)似100-基因標簽，因此，靶定PRC2的藥物可能在這些癌癥中同樣有效。