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    目前，來(lái)自哥倫比亞大學(xué)醫學(xué)中心（CUMC）、威爾康奈爾醫學(xué)院和布蘭迪斯大學(xué)的一個(gè)研究小組，發(fā)明了一種全新的方法治療涉及retromer蛋白復合體的阿爾茨海默氏病（Alzheimer's disease）。Retromer在神經(jīng)元中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，使淀粉樣前體蛋白（APP）擺脫APP裂解的細胞區域，產(chǎn)生潛在的有毒副產(chǎn)物β淀粉樣蛋白，β淀粉樣蛋白被認為有助于老年癡呆癥的發(fā)展。

    使用計算機虛擬篩選，研究人員確定了一類(lèi)新的化合物，稱(chēng)為藥理學(xué)伴侶（pharmacologic chaperones），能顯著(zhù)增加培養海馬神經(jīng)元中的retromer水平，降低β淀粉樣蛋白水平，而沒(méi)有明顯的細胞毒性。這項研究發(fā)表在2014年4月20日的《Nature Chemical Biology》雜志。

    本文資深作者、CUMC的Taub 阿爾茨海默氏病和衰老大腦研究所阿爾茨海默氏病研究中心主任Scott Small博士指出：“我們的調查結果確定了一類(lèi)全新的藥物，它們能夠通過(guò)靶定細胞生物學(xué)而不是分子生物學(xué)中中的一個(gè)缺陷，來(lái)治療神經(jīng)系統疾病。據證明，這種方法可能比神經(jīng)疾病的常規療法更加安全和有效，常規療法通常靶定單一的蛋白。”

    在2005年，Small博士和他的同事們發(fā)現，在阿爾茨海默氏病患者大腦中retromer不足。他們表明，在培養的神經(jīng)元中，降低retromer水平可提高β淀粉樣蛋白的水平，而提高retromer水平則具有相反的效果。三年后，他指出，在動(dòng)物模型中減少retromer也具有相同的作用，這些變化可導致阿爾茨海默氏病相關(guān)的癥狀。Retromer異常在帕金森氏病病中也被觀(guān)察到。

    在一次科學(xué)會(huì )議的討論中，Small博士和共同資深作者Gregory A. Petsko教授、Dagmar Ringe博士一起，開(kāi)始想知道是否有一種方法能夠使retromer穩定（即，防止其降解）和增強其功能。

    其他研究人員已經(jīng)確定了retromer的三維結構。Ringe博士稱(chēng)：“我們的挑戰是要找到小分子或藥物分子伴侶，能結合retromer的薄弱點(diǎn)，并穩定整個(gè)蛋白復合物。”

    這一切是通過(guò)計算機虛擬完成，篩選已知的化合物，模擬化合物如何與retromer蛋白復合物對接。（在常規篩選中，對化合物進(jìn)行物理測試，以弄清它們是否與預期目標相互作用，這是一個(gè)昂貴而冗長(cháng)的過(guò)程。）通過(guò)篩選，研究人員確定了100種潛在的retromer穩定候選化合物，其中24種表現出特別的前景。研究發(fā)現，其中一種化合物（稱(chēng)為R55），可在復合物經(jīng)受熱應力時(shí)，顯著(zhù)增加retromer的穩定性。

    然后，研究人員著(zhù)眼于R55如何影響海馬神經(jīng)元——參與學(xué)習和記憶的一種關(guān)鍵腦結構。本文第一作者、CUMC臨床病理學(xué)和細胞生物學(xué)助理教授Diego Berman指出：“一個(gè)問(wèn)題是，這種化合物可能會(huì )有毒。但是在細胞培養的小鼠神經(jīng)元中，我們發(fā)現R55是相對無(wú)毒的。”

    更重要的是，隨后的實(shí)驗表明，在取自健康小鼠和阿爾茨海默氏病小鼠模型的神經(jīng)元培養物中，化合物可顯著(zhù)增加retromer水平，并降低β淀粉樣蛋白水平。目前，研究人員正在檢測R55在真實(shí)小鼠模型中的臨床療效。

    Petsko博士稱(chēng)：“這種特殊化合物取得成功的可能性很低，但是本文提供了retromer藥理學(xué)伴侶功效的原理論證。我們正在檢測R55，我們也將開(kāi)發(fā)化學(xué)類(lèi)似物，希望找到更有效的化合物。”