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    來(lái)自中國人民解放軍總醫院的研究人員在新研究中證實(shí)，DACH1表觀(guān)遺傳沉默誘導了人類(lèi)肝癌喪失TGF-β1抗增殖反應。這一研究發(fā)現在線(xiàn)發(fā)表在10月21日的國際著(zhù)名肝臟疾病雜志Hepatology（最新影響因子12.003）上。

    中國人民解放軍總醫院消化科的楊云生（Yunsheng Yang）和郭明洲（Mingzhou Guo）教授是這篇論文的共同通訊作者。前者的研究方向是功能性胃腸疾病的臨床和基礎研究；以及消化內鏡新技術(shù)研究。后者主要從事腫瘤表觀(guān)遺傳學(xué)方面的研究，特別是消化系統腫瘤的表觀(guān)遺傳學(xué)研究。

    肝細胞癌是原發(fā)性肝癌的主要類(lèi)型， 也是惡性程度最高的腫瘤之一。目前人們對肝癌的發(fā)病機制并不十分清楚。研究表明， 由遺傳學(xué)和表觀(guān)遺傳學(xué)改變引起的原癌基因的活化和抑癌基因的滅活而引起細胞惡性改變是腫瘤發(fā)生的核心生物學(xué)過(guò)程。

    過(guò)去人們普遍認為遺傳學(xué)上的基因突變是腫瘤發(fā)病機制中的關(guān)鍵事件， 尤其是抑癌基因的體細胞突變與腫瘤的發(fā)生有著(zhù)密切的關(guān)系。但是， 近年來(lái)隨著(zhù)對腫瘤認識的深入， 人們發(fā)現DNA序列以外的調控機制（即表觀(guān)遺傳學(xué)）異常在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中也起到非常重要的作用。與基因突變不同，表觀(guān)遺傳學(xué)的改變在一定條件下可以逆轉，闡明這一特性可為疾病的治療提供新的機會(huì )。

    人類(lèi)DACH1 （dachshund homolog 1）是眼睛決定基因網(wǎng)絡(luò )（Retinal Determination Gene Network）的一個(gè)重要組成部分。近年來(lái)的研究發(fā)現DACH1在乳腺癌、子宮內膜癌和前列腺癌等多種腫瘤細胞中表達降低，其作用機制及其功能還沒(méi)有被廣泛地確定，但大部分研究認為其起著(zhù)抑癌基因的作用。目前對于DACH1在肝癌中的功能還不是很清楚。

    在這篇文章中，研究人員分析了肝癌細胞系和原發(fā)性癌癥中DACH1的表觀(guān)遺傳改變。他們發(fā)現，啟動(dòng)子區域的超甲基化與DACH1表達喪失或減少有關(guān)，在肝癌細胞系中5-氮-2-脫氧胞苷（5-aza-2′-deoxycytidine）可誘導DACH1表達恢復。研究人員在42%的原發(fā)性肝癌中發(fā)現有啟動(dòng)子區域甲基化。DACH1表達減少與肝癌結節低分化和較高的血清天冬氨酸氨基轉移酶/丙氨酸氨基轉移酶比值有關(guān)。機制研究表明，DACH1通過(guò)重新激活TGF-β信號抑制了細胞生長(cháng)。而在肝癌細胞中異位表達DACH1可通過(guò)誘導p21表達，促進(jìn)對5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）的化學(xué)敏感性。

    新研究證實(shí)了DACH1在肝癌中頻繁發(fā)生甲基化，且DACH1的表達受到啟動(dòng)子超甲基化的調控。揭示了DACH1下調是抵抗TGF-β1抗增殖信號及對5-FU產(chǎn)生耐受的一種新機制。