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    由肝臟硬度測定（LSM）、年齡、血清白蛋白和HBVDNA水平構建的肝臟硬度測定-肝癌風(fēng)險（LSM-HCC）評分，可準確預測慢乙肝患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險。這項研究成果發(fā)表在近日的《JournalofHepatology》中。

    研究設計

    本研究為大規模前瞻性隊列研究，共1555例慢性乙型肝炎患者接受瞬時(shí)彈性?huà)呙铏z查（LSM），其中1035例和520例患者分別被隨機分配到測試假設隊列和驗證假設隊列中。臨床肝硬化的CU-HCC評分被LSM與其他參數一起進(jìn)行多變量Cox回歸分析所取代。
 

    研究結果

    在平均隨訪(fǎng)的69個(gè)月中，在測試假設隊列中的38例（3.7％）患者和驗證假設隊列的17例（3.4％）患者發(fā)展為肝癌。新的LSM-HCC評分由LSM，年齡，血清白蛋白和乙肝病毒（HBV）DNA水平組成，評分值的范圍為從0到30。LSM-HCC評分的受試者操作特征曲線(xiàn)下面積要高于CU-HCC評分（0.83-0.89vs.0.75-0.81）。評分界值為11時(shí)，可排除未來(lái)5年具有較高陰性預測值（99.4％-100％）肝癌。
 

    結論

    LSM-HCC評分構建于肝臟硬度測定(LSM)和其他三個(gè)常規的臨床和實(shí)驗室參數（年齡，血清白蛋白和HBVDNA水平）基礎上，可準確預測慢乙肝患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險。

    本研究還發(fā)現：①LSM-HCC評分要優(yōu)于美國肝病研究協(xié)會(huì )（AASLD）推薦的HCC風(fēng)險監測；②LSM-HCC評分不同于血清高HBVDNA對肝硬化和HCC的風(fēng)險預測；③應用LSM-HCC對CHB患者評分，可根據評分結果對CHB患者進(jìn)行分層治療，更有效地分配和利用醫療資源，早期診斷肝癌并提高治愈的機會(huì )；④谷丙轉氨酶是LSM的混雜因素，由于LSM-HCC評分的高靈敏度和陰性預測值，其不會(huì )受到高水平谷丙轉氨酶的影響。
 

    知識連接

    2009年
    香港瑪麗女王醫院進(jìn)行的研究顯示,以慢性乙肝患者的性別、年齡、乙肝病毒(HBV)DNA水平、核啟動(dòng)子突變和肝硬化等為基礎的評分系統(GAGHCC),可有效預測患者5年和10年的肝細胞肝癌(HCC)發(fā)生危險。該研究發(fā)表于《肝臟病學(xué)雜志》(JHepatol2009,50:80)。
    2010年
    如何預測慢性乙肝感染者發(fā)生肝癌的風(fēng)險？簡(jiǎn)易肝癌風(fēng)險評分

    評價(jià)方法：
 

    在慢性乙肝感染人群自然史研究基礎上采用涉及性別、年齡、肝癌家族史、飲酒史、肝功能（采取血清谷丙轉氨酶水平ALT代表）、病毒復制水平（采取HBeAg/HBVDNA）等6項獨立預測原發(fā)性肝癌風(fēng)險因素指標的體系，給予標準化打分賦值，合計總分20分，得分越高，則5年或10年的原發(fā)性肝癌發(fā)生率越高。
    以總分7-9分水平代表所有30歲-65歲的HBV感染者的肝癌發(fā)生風(fēng)險的一般水平。
    0-4分水平代表最安全的人群，他們5-10年的肝癌發(fā)生風(fēng)險是一般水平的10分之一到百分之一；
    12分及以上為相對風(fēng)險較高人群：肝癌發(fā)生風(fēng)險在一般水平的10倍以上；
    17分-20分水平屬于相對風(fēng)險級別最高的人群：肝癌發(fā)生風(fēng)險接近一般水平的100倍；
    上述評分系統來(lái)至**的大規模社區人群肝癌發(fā)生自然史的調查研究。JClinOncol.2010;28:2437–2444.
    優(yōu)點(diǎn)：給出了一個(gè)簡(jiǎn)易的評估肝癌發(fā)生相對風(fēng)險大小的方法；
    缺點(diǎn)：肝功能檢查、HBVM和HBVDNA等檢查結果均只是來(lái)源于一次的化驗結果。
    提示：這是供醫生參考使用的一個(gè)評估病友風(fēng)險的簡(jiǎn)易方法，其結果解釋還需要結合醫生在掌握病情前提下的綜合判斷。

    2012年
    臺科學(xué)家發(fā)現慢性乙肝患者肝癌預測因素
    臺北佛教慈濟綜合醫院的Tai-ChungTseng博士及其同事研究發(fā)現，血清乙肝表面抗原(HBsAg)水平可用于預測乙肝e抗原(HBeAg)陰性且低病毒載量乙肝患者的肝細胞癌(HCC)風(fēng)險。無(wú)論乙肝病毒(HBV)DNA水平如何，高水平HBsAg均預示肝癌風(fēng)險較高。該研究結果發(fā)表在《胃腸病學(xué)》5月刊上(Gastroenterology.2012May;142(5):1140-1149.)。
研究者隨訪(fǎng)了2,688例B或C基因型慢性HBV感染但非肝硬化初治患者。受試者入組年齡≥28歲，經(jīng)常接受肝功、血液和腹部超聲等HCC監測檢查，約61%為男性。平均隨訪(fǎng)時(shí)間為14.7年(范圍2.5~25.8年)。
    共計191例患者在隨訪(fǎng)期間發(fā)生HCC，總發(fā)病率為4.8例/1,000(人·年)，基線(xiàn)至發(fā)生HCC平均間隔時(shí)間為11年(范圍2.5~24.5年)。正如所料，HBeAg陽(yáng)性、高水平HBVDNA以及高水平丙氨酸轉氨酶(ALT)均與HCC高發(fā)病率相關(guān)。同時(shí)也觀(guān)察到年齡較大、男性和C基因型病毒感染等其他已知HCC風(fēng)險因素也均與HCC高發(fā)病率相關(guān)。結果還顯示，HBsAg水平與HCC風(fēng)險具有量效相關(guān)性。然而，就總體受試者或HBeAg陽(yáng)性亞組而言，該相關(guān)性比其他預測因素相對較弱。

    鑒于HBeAg陰性和低病毒載量患者缺少HCC風(fēng)險最佳預測因素，研究者對該類(lèi)患者HCC風(fēng)險因素進(jìn)行了深入研究。單變量分析顯示，與HBsAg水平<1,000IU/ml的患者相比，HBsAg水平≥1,000IU/ml者發(fā)生HCC的危險比(HR)為5.4。進(jìn)一步的多變量分析仍然顯示高HBsAg水平為HCC的獨立危險因素，HR為13.7。
    研究者指出，上述結果表明，在預測HCC發(fā)生方面，HBsAg水平可作為HBVDNA水平的補充，尤其是對于低病毒載量的患者。HBsAg水平較高的低病毒載量患者比HBsAg水平較低者可能具有更多的HBV整合肝細胞，整合病毒序列導致基因組不穩定性增加，后者在肝癌發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這可能是這類(lèi)患者具有較高HCC風(fēng)險的原因。

    2013年4月
    慢性HBV感染者肝癌風(fēng)險評估管理規范
 

    對于慢性HBV感染者而言，最擔憂(yōu)的問(wèn)題是自己會(huì )不會(huì )得肝癌，因為“乙肝-肝硬化-肝癌”三部曲的陰影一直糾結在人們心中。據了解，東亞地區40%的慢性乙型肝炎患者會(huì )進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭、肝癌，因此如果乙肝患者能夠預知自己患肝癌的風(fēng)險、做到早期預防，則是非常有意義的事情。去年4月15日，LancetOncol在線(xiàn)報告，由中國**、香港和韓國學(xué)者聯(lián)合開(kāi)發(fā)的評分系統可較準確地評估慢性乙肝（CHB）患者的肝細胞癌（HCC）風(fēng)險。

    該研究納入中國**3584例社區CHB患者，通過(guò)多變量Cox（考克斯）比例風(fēng)險模型（見(jiàn)表）預測其3年、5年、10年的HCC風(fēng)險，并在中國香港和韓國1505例住院患者中進(jìn)行了效力驗證。
    結果顯示，該評分系統總分17分，HCC風(fēng)險最低與最高者3年、5年和10年的HCC風(fēng)險范圍分別為0~23.6%、0~47.4%、0~81.6%。在驗證組中，該系統預測患者3年、5年、10年HCC風(fēng)險的受試者工作特征曲線(xiàn)下面積（AUROC）分別為0.811、0.796和0.769。
    不過(guò)，美國斯坦福大學(xué)醫學(xué)院Keeffe教授認為（www.cmt.com.cn），與同類(lèi)研究相比，該研究首次提供了對評分系統的驗證結果。但不足的是，該系統并未納入一些已知的風(fēng)險因素，如肝硬化、飲酒、HCC家族史等。此外，其數據主要來(lái)源于亞洲人群，尚未在白人或非洲人群中得到確認。確實(shí)，對于臨床醫生來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵問(wèn)題是風(fēng)險評分能否指導臨床決策。目前看來(lái)，該評分系統可能更有助于確定HCC風(fēng)險低、不需監測的患者，而不是引起評分高者監測策略的改變。我想，如果再增加一些肝硬化、飲酒、HCC家族史等方面的分值進(jìn)行改進(jìn)，有可能基于其風(fēng)險評估進(jìn)一步指導抗病毒治療等相關(guān)措施的臨床實(shí)施，以及慢性乙型肝炎患者的長(cháng)期管理。
    對于慢性乙型肝炎的長(cháng)期管理，不單是肝病醫生的任務(wù)，而且醫生更要將這種意識和理念傳遞給病人，讓病人明白該怎么來(lái)管理自己的病。據了解，日本東京大學(xué)醫院有個(gè)病人管理系統，里面記錄著(zhù)所有病人的數據資料，其中約有8000個(gè)乙肝病人，通過(guò)隨訪(fǎng)管理能夠發(fā)現大概80%的早期肝癌。早期肝癌經(jīng)發(fā)現還有治愈的希望，但晚期肝癌就比較嚴重了，在我們國家，很多病人都是等出現了癥狀，身體感覺(jué)不舒服了才來(lái)醫院就診，這個(gè)時(shí)候發(fā)現的肝癌80%是晚期肝癌。因此，做好慢性病人的管理、隨訪(fǎng)，是早發(fā)現、早預防肝癌的一種有效手段。
    據侯金林教授的研究，以下幾種因素都會(huì )加快慢性乙肝患者疾病的發(fā)展進(jìn)程：（1）年齡：年齡越大，乙肝進(jìn)展的可能性越大，一般認為超過(guò)40歲是比較危險的；年齡和病因是影響肝臟疾病進(jìn)展至肝硬化的因素；（2）性別：男性比女性發(fā)展的可能性更大；（3）肝癌家族史：有肝癌家族史的人，更容易發(fā)生進(jìn)展（亞洲人發(fā)生肝癌肝硬化的可能性更大）；（4）不良生活方式：如抽煙、喝酒等都會(huì )加重肝臟疾病；（5）環(huán)境因素：某些地方生活環(huán)境不好，食物、水源易受到污染，也是危險因素；（6）與病毒相關(guān)的乙型肝炎疾病進(jìn)展的危險因素：包括高病毒載量、乙肝病毒基因型、合并感染乙肝和丙肝、病毒突變等。
    針對第六點(diǎn)，目前的觀(guān)點(diǎn)認為，病毒載量高，預示著(zhù)肝炎進(jìn)展快，發(fā)展為肝癌的可能性也比較大；而乙肝病毒載量越低，肝癌發(fā)生率越低。但是病情進(jìn)展到肝癌，病毒載量一般較低，對于預測肝癌是否采用長(cháng)期隨訪(fǎng)的高載量模式是否合適？個(gè)人認為，肝損害是HBV感染向肝硬化和肝癌發(fā)展的啟動(dòng)因子，一般而言造成肝損害的主要原因是機體自身的免疫攻擊，而經(jīng)過(guò)反復免疫攻擊的結果是病毒量下降，肝硬化和肝癌的可能性增加。而且，免疫耐受造成的高病毒載量往往肝臟損害較輕且抗病毒治療效果較差。如果低病毒載量更容易進(jìn)展為肝硬化和肝癌，則更易于進(jìn)行臨床干預。當然，這些設想還有待進(jìn)一步的流行病學(xué)調查證實(shí)，而這個(gè)想法恰恰是對多年奉為經(jīng)典的**研究的沖擊。必須認真閱讀他們的文獻，看看能否找出原則性差錯和漏洞，重新設計新的研究方案？
    根據上述慢性乙型肝炎患者基線(xiàn)變量制訂的肝癌風(fēng)險評分模型，REACH-B共有17個(gè)風(fēng)險評分，根據性別、年齡、ALT水平、HBeAg狀態(tài)和HBVDNA病毒載量計算，最高17分，REACH-B分值越低，HCC風(fēng)險越低。一般來(lái)說(shuō)，男性較女性分值高；年齡越大分值越高；ALT水平越高分值越高；HBeAg陽(yáng)性較陰性分值水平高；HBVDNA水平越高分值越高等。患者來(lái)到醫院，醫生就可以根據這個(gè)模型評分表，根據患者的性別、年齡、轉氨酶水平、e抗原水平等指標來(lái)計算分值，由于這些指標都是變化的，而且因人而異，因此計算出來(lái)的結果更能真實(shí)地反應患者自身的情況。醫生可以根據這個(gè)結果給病人制定個(gè)性化的管理方案，優(yōu)化檢查項目，也就是根據患者得肝癌的可能性，有針對性地為他制定一年內該做什么檢查、檢查的時(shí)間、檢查的頻率等等。