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小細胞肺癌(SCLC)在西方國家由于控煙其發(fā)病率呈逐漸下降趨勢,而在中國由于吸煙人群沒(méi)有減少,小細胞肺癌的發(fā)病率并沒(méi)有明顯的下降。由于小細胞肺癌的高侵襲性和預后不良,近年來(lái)逐漸受到國內外學(xué)者的關(guān)注,其治療的困惑和熱點(diǎn)主要圍繞著(zhù)手術(shù)的再評價(jià)、新型化療藥物及靶向藥物的研究、放療技術(shù)發(fā)展等方面,雖然與非小細胞肺癌的研究相比進(jìn)展相對緩慢,但仍為小細胞肺癌的治療帶來(lái)新的曙光。
SCLC手術(shù)治療是否需要重新定位
在十九世紀六十年代以前,小細胞肺癌的治療以手術(shù)為主,但遠期療效欠佳,六十年代后兩項隨機試驗的結果否定了手術(shù)治療的地位,化放療成為小細胞肺癌的主要治療手段。近年來(lái),多項研究提示包括外科治療的多學(xué)科治療可改善患者生存期。 目前的共識是確診為臨床Ⅰ期(T1~2N0)的SCLC患者可行外科切除術(shù),但術(shù)前需要進(jìn)行縱隔分期。
Ⅱ~ⅢA期SCLC行手術(shù)治療是否有生存獲益尚無(wú)定論。一項回顧性研究分析了**近20年SCLC的生存情況,比較了255例局限期SCLC不同治療方式的生存期,其中以手術(shù)聯(lián)合化療治療的患者中位生存期最長(cháng),為67.62個(gè)月(25例),放療聯(lián)合化療的患者中位生存期為23.5個(gè)月(51例),單純行化療的患者中位生存期為13.49個(gè)月(170例),未治患者中位生存期為9.41個(gè)月,該項研究提示局限期SCLC手術(shù)聯(lián)合化療的治療模式值得進(jìn)一步研究。
另一項回顧性研究分析了1998年至2002年美國SEER登記的14 179例局限期SCLC患者的生存期,該研究將局限期SCLC進(jìn)一步區分為局限期疾病(T1~2Nx~0)或區域性疾病(T3~4Nx~0 或T1~4N1~2)兩組,共有863例患者(6.1%)行手術(shù)治療。該項回顧性研究提示,生存優(yōu)勢尤其體現在局限性疾病,5年生存率為44.8%,區域性疾病5年生存率為26.3%,優(yōu)于歷史對照。各種手術(shù)治療方式中以葉切除術(shù)5年生存率最高(局限性疾病:52.6%;區域性疾病:31.8%)。N0、 N1患者術(shù)后放療生存無(wú)獲益,N2患者有獲益。雖然研究結果令人鼓舞,但該研究為回顧性研究,也存在著(zhù)諸多缺陷,如無(wú)化療數據、無(wú)中心病理回顧、缺少一些重要的病理數據(如切緣)及缺少PS評分等。Ⅱ~ⅢA期SCLC行手術(shù)治療是否有生存獲益尚需前瞻性研究驗證。
局限期SCLC:放療聯(lián)合最佳化療藥物的選擇
二十世紀八十年代以前,CAV方案是具有代表性的高效聯(lián)合化療方案。2002年一項隨機Ⅲ期臨床試驗直接對比了EP和CEV方案療效(其中局限期SCLC 214例),顯示EP方案聯(lián)合胸部放療較CEV方案有生存獲益,目前認為聯(lián)合胸部放療的最佳化療方案為EP方案。
但隨著(zhù)化療藥物的不斷研究,其他藥物聯(lián)合放療是否能取得更好的療效?臨床研究顯示紫杉醇聯(lián)合EP及胸部放療未提示有生存獲益,而吉西他濱和蒽環(huán)類(lèi)藥物的加入結果仍令人失望。伊立替康聯(lián)合順鉑方案已被NCCN采納為廣泛期SCLC的一線(xiàn)方案,拓撲異構酶抑制劑是否能夠成為聯(lián)合放療的替代方案受到關(guān)注,有多項研究初步顯示其有較好的耐受性及療效。日本西部胸部腫瘤合作組Ⅱ期研究顯示:EP方案聯(lián)合同步胸部放療序貫以IP方案鞏固化療是局限期小細胞肺癌患者的可選治療方案,但仍需Ⅲ期研究進(jìn)一步證實(shí)。
2010年ASCO年會(huì )的一項回顧性研究顯示IP序貫IP聯(lián)合放療治療局限期SCLC與EP聯(lián)合放療比較有更高的中位生存期和2年生存率,且毒性可耐受。一項拓撲替康聯(lián)合順鉑同步放療治療局限期SCLC的Ⅱ期臨床試驗顯示拓撲替康聯(lián)合順鉑同步每日2次化放療患者中位生存期達到22.9個(gè)月,5年生存率為 21%,但重度食管炎發(fā)生率較高。雖然該些研究?jì)H為Ⅱ期或回顧性的研究,病例數較少,但為我們未來(lái)的研究方向帶來(lái)啟示,值得進(jìn)一步行頭對頭的前瞻性隨機臨床試驗來(lái)驗證。
新型化療藥物的研究熱點(diǎn)
新型化療藥物的研究包括氨柔比星、SABA、吡鉑(Picoplatin)、貝洛替康(Belotecan)、長(cháng)春氟寧等。氨柔比星是合成的蒽環(huán)類(lèi)抗生素,在日本被批準用于治療小細胞肺癌。作為廣泛期小細胞肺癌的一線(xiàn)治療藥物,日本的臨床試驗顯示氨柔比星和順鉑聯(lián)用緩解率可以達到88%,中位生存期為 13.6個(gè)月。SABA是第3代的蒽環(huán)類(lèi)抗生素抗腫瘤藥物,在最近公布的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中確定了SABA聯(lián)合順鉑的最大耐受劑量(MTD)和一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌的初步療效,結果顯示SABA聯(lián)合順鉑一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌是有效且安全的,與標準治療方案相當。貝洛替康(Belotecan) 是新型的喜樹(shù)堿類(lèi)似物,在Ⅱ期臨床試驗已顯示了較好的活性,最近比較貝洛替康聯(lián)合順鉑與EP方案的Ⅲ期臨床試驗正在亞洲開(kāi)展。長(cháng)春氟寧是長(cháng)春花生物堿類(lèi)微管抑制劑,一項長(cháng)春氟寧治療復發(fā)SCLC的Ⅱ期臨床試驗總體緩解率為19.6%,中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為1.6個(gè)月,中位生存期4.9個(gè)月,主要毒副作用為中性粒細胞下降(3/4級:32%),研究結果提示長(cháng)春氟寧對復發(fā)敏感和耐藥的小細胞肺癌均有較好的緩解率,但沒(méi)有轉化為生存獲益,需進(jìn)一步研究。
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