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基本病史

患者，女，74歲，因“卵巢癌綜合治療后6年，腦轉移術(shù)后1個(gè)月”于2021年1月19日入院。患者2014年11月因腹脹就診外院，PET／CT提示腸系膜、大網(wǎng)膜、腹盆腔腹膜、子宮直腸陷窩及雙側卵巢多發(fā)性種植轉移，雙側胸腔及腹盆腔積液。胸腔積液和腹水中均找見(jiàn)惡性腫瘤細胞，考慮卵巢來(lái)源。血清腫瘤標志物CA125 2539 IU／mL。診斷卵巢癌（胸腹腔轉移）IV期，經(jīng)紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療1次后，于2014年12月2日行“腫瘤減滅術(shù)”。術(shù)后病理示：雙側卵巢高級別漿液性癌，左側輸卵管、大網(wǎng)膜、結腸系膜、子宮直腸前壁及闌尾均可見(jiàn)癌組織。術(shù)后行依托泊苷聯(lián)合順鉑腹腔化療4次，以及多西他賽聯(lián)合卡鉑靜脈化療6次。化療結束后CA125降至正常范圍。后定期復查，病情穩定。2020年11月患者出現頭暈、頭痛。PET-MRI示：右側枕葉占位性病變（3.7cmx2.3cmx3.2cm，SUVmax 11.7），未見(jiàn)其他遠處轉移征象，考慮腦轉移可能。于12月16日行“右側后縱裂經(jīng)楔前葉入路腦干旁腫瘤切除術(shù)”，術(shù)后病理符合高級別漿液性癌轉移，基因檢測發(fā)現BRCA2基因11號外顯子p．Q1129＊無(wú)義突變（胚系）。診斷：卵巢癌術(shù)后（胸膜腔、腦轉移）IV期，BRCA2突變。術(shù)后2周左右患者出現神志淡漠、嗜睡、刺激后無(wú)睜眼反應；CT提示：術(shù)后改變，術(shù)區少量出血。給予加強脫水后神志恢復，可自主睜眼，后很快再次出現神志模糊，對聲音刺激無(wú)反應，對疼痛刺激有反應，有時(shí)可自主睜眼，不能對答，吞咽困難，大小便失禁，予以留置鼻飼營(yíng)養管和導尿管。

輔助檢查

頭顱MRI示：右頂枕顱腦術(shù)后，術(shù)區邊緣出血信號，廣泛軟腦膜強化及右側小腦直徑7.5mm的異常強化小結節，腦室系統及腦溝裂不同程度擴大（圖1）。腰椎穿刺腦脊液見(jiàn)惡性腫瘤細胞，符合卵巢癌腦膜轉移表現。腫瘤標志物：CEA 5.80ng／mL，CA125 45.50IU／mL。血生化指標除輕度轉氨酶增高（ALT 97U／L，AST 35U／L）外，余未見(jiàn)明顯異常。診斷：卵巢癌術(shù)后（胸膜腔、腦、腦膜轉移）IV期，BRCA2突變。 

圖1 頭顱MRI見(jiàn)腦膜強化及小腦轉移灶（(T1加權）。 

診療經(jīng)過(guò)

2021年1月19日開(kāi)始給予鼻飼奧拉帕利150mg，2次／日，后逐漸加量至300 mg，2次／日；2021年2月8日患者家屬開(kāi)始自行加量至450mg，2次／日，其間出現骨髓抑制（血紅蛋白最低至61g／L，中性粒細胞計數最低至1.2525x10°/L)無(wú)發(fā)熱，給予暫停奧拉帕利、輸血、升白細胞治療后恢復。考慮奧拉帕利骨髓抑制不良反應，并初步評估患者影像學(xué)改善。2021年3月18日開(kāi)始更換為尼拉帕利100mg／d，并逐漸加量為200mg／d至2021年4月21日，后出現骨關(guān)節痛及III度骨髓抑制（中性粒細胞計數0.9.97x10°/L)，經(jīng)暫停尼拉帕利、升白細胞治療后恢復，于5月19日改回奧拉帕利300mg，2次／日，其間檢測未出現明顯骨髓抑制等不良反應。 在奧拉帕利治療2個(gè)月后（2021年3月下旬）患者由淺昏迷逐漸轉為嗜睡，能簡(jiǎn)短對答，4月初轉為神志清晰，對答基本切題，吞咽功能略有恢復，可進(jìn)流質(zhì)，但仍不能自主排便，仍臥床，坐位不能，左側肢體肌力II級，右側肢體肌力III級。治療5個(gè)月后患者吞咽功能基本恢復，可自主坐位，不能站立，大小便仍不能自主，左側肢體肌力II～III級，右側肢體肌力V級。后患者癥狀持續穩定。 奧拉帕利治療1個(gè)月后復查頭顱MRI提示小腦轉移灶消失，顱內腦膜轉移灶強化減弱（圖2），治療3個(gè)月復查PET／CT提示右側腦室內軟組織影、右側腦室旁水腫伴FDG代謝欠均勻（未見(jiàn)明顯FDG代謝異常增高），余全身未見(jiàn)復發(fā)轉移灶。后每2～7個(gè)月不定期復查頭顱MRI，提示顱內病灶穩定，無(wú)新發(fā)病灶。 治療3個(gè)月后行腰椎穿刺檢查，腦脊液生化提示：蛋白質(zhì)減少，葡萄糖降低，氯化物回升，腦脊液中仍可見(jiàn)腫瘤細胞。血清腫瘤標志物CA125和CEA在治療后逐漸下降至正常范圍。

圖2 PARP抑制劑治療后MRI顯示腦膜強化減弱，小腦轉移灶消失（T1加權）

2022年12月初，患者逐漸出現肌力減退、吞咽功能減退，腫瘤標志物CA125升高至54.9IU／mL，頭顱MR提示腦室擴張，腰椎穿刺檢查提示腦脊液中大量腫瘤細胞浸潤。其間患者感染新型冠狀病毒（輕型），出現高熱，并發(fā)吸入性肺炎，于2022年12月28日死亡。從診斷腦膜轉移時(shí)起的生存時(shí)間為23個(gè)月。

討論

卵巢癌是婦科腫瘤死亡的首位原因[1]。盡管大多數患者經(jīng)過(guò)以鉑類(lèi)為基礎的初始治療后可獲得較好的臨床緩解，但仍有70％的患者在2年內復發(fā)。卵巢癌最常見(jiàn)的播散部位是腹盆腔，腦轉移的發(fā)生率僅2％左右，多數發(fā)生在腦實(shí)質(zhì)，腦膜轉移非常罕見(jiàn)。在一項回顧性分析中，13126例卵巢癌患者中僅有8例出現腦膜轉移（0.06％）[2]。發(fā)生腦膜轉移后疾病進(jìn)展快，預后差，不經(jīng)治療的患者中位生存期為4～6周。腦膜轉移的治療尚無(wú)共識，常見(jiàn)的治療手段有：手術(shù)、全腦或局部放療、系統化療、分子靶向治療及鞘內注射化療。

PARP抑制劑作用機理 多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制劑的發(fā)展為卵巢癌的治療帶來(lái)巨大變化。PARP在DNA單鏈堿基切除、修復過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PARP1識別并修復DNA單鏈斷裂（single-strand breakage，SSB）損傷，PARP抑制劑將PARP1結合并捕獲在斷裂的DNA上，引起DNA單鏈損傷積累，導致DNA雙鏈斷裂（double-strand breakage，DSB）增多。在正常細胞中，斷裂的雙鏈可以通過(guò)同源重組修復（homologous recombination repair，HRR），但在有同源重組修復缺陷（如BRCA1／2突變）的細胞中，DNA損傷無(wú)法修復，從而形成“合成致死”效應，最終導致細胞死亡[3]。

PARP抑制劑療效顯著(zhù)，不良反應可耐受 PARP抑制劑在卵巢癌的維持治療及復發(fā)患者的治療中展示出較好的療效，但在卵巢癌腦轉移中的治療數據有限，僅有少數病例報道提示PARP抑制劑在卵巢癌腦轉移中有一定的療效，結合化療、手術(shù)或放療，其中位PFS>12個(gè)月。臨床前研究提示，相較于其他PARP抑制劑，尼拉帕利能透過(guò)血腦屏障，因其有較高的生物膜通透性，能克服血腦屏障的外排機制（如P-糖蛋白），在顱內能維持較高的濃度[4]。PARP抑制劑在腦膜轉移治療中的作用尚未有臨床研究進(jìn)行探索，僅有少數文獻報道。 本例患者卵巢癌術(shù)后6年出現腦實(shí)質(zhì)及腦膜轉移，既往對鉑類(lèi)治療敏感，全身治療應首選含鉑方案化療，但患者PS評分差，化療風(fēng)險較大，基因檢測提示患者有致病性BRCA2突變，綜合考慮后，給予PARP抑制劑治療。經(jīng)過(guò)PARP抑制劑奧拉帕利治療2個(gè)月后，患者神經(jīng)系統癥狀明顯改善，意識狀態(tài)由淺昏迷逐漸轉為神志清醒，生活質(zhì)量得到了明顯的改善，并且在后續更換為尼拉帕利期間，仍能持續緩解，最終獲得了23個(gè)月的生存期。既往PARP抑制劑的臨床研究數據顯示，最常見(jiàn)的不良反應包括疲勞、胃腸道反應及血液學(xué)毒性，其不良反應以輕度或中度為主，其中3～4級不良反應以血液學(xué)不良反應（貧血占5％～41.6％、血小板減少占1％～34％、中性粒細胞減少占4％～33.6％）等為主，且大部分不良反應可通過(guò)減量、對癥治療控制[5]。本例患者用藥期間出現III度骨髓抑制，對癥治療后好轉，顯示出良好的耐受性。有研究探索了影響腦膜轉移癌預后的因素，提示：腦膜轉移的發(fā)生時(shí)間距離患癌時(shí)間＜1年，年齡＞50歲，KPS評分低，腦脊液細胞學(xué)治療反應不良、腦脊液蛋白升高等是腦膜轉移的不良預后因素[6]。但本例患者雖然高齡，KPS評分低，且治療后腦脊液細胞學(xué)未轉陰，但仍取得了較為良好的療效，顯示PARP抑制劑在治療卵巢癌中樞神經(jīng)系統轉移中有一定的潛力。

參考文獻 [1] SIEGEL R L, MILLER K D, FUCHS H E,et al. Cancer statistics,2022.CA Cancer J Clin,2022,72(1):7-33. [2] MILLER E,DY I,HERZOG T.Leptomeningeal carcinomatosis fromovarian cancer [J].Med Oncol,2012,29(3):2010-201. [3] CONNOR MJ O. Targeting the DNA damage response in cancer [J]Mol Cell,2015,4(60):547-560. [4] SUN K,MIKULE K, WANG Z, et al. A comparative pharmacoki-netic study of PARP inhibitors demonstrates favorable properties forniraparib efficacy in preclinical tumor models [J].Oncotarget,2018,9(98):37080-37096. ［5］孫北華，劉繼紅，謝幸，等．卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南（2022版）［J］．現代婦科學(xué)進(jìn)展，2022,31（8），561-572． [6] OECHSLE K,LANGE-BROCK V, KRUELL A, et al. Prognosticfactors and treatment options inpatients with leptomeningeal metastases ofdifferent primary tumors: a retrospective analysis [J].J Cancer ResClin Oncol,2010,136(11):1729-1735.