新型抗結核藥物—貝達喹啉
2021-09-23 04:00
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來(lái)源：醫學(xué)用藥參考
作者：醫****考
責任編輯：醫學(xué)用藥參考
[導讀] 當前結核耐藥率不斷上升，為何貝達喹啉被視為耐藥結核患者的福音？
結核病(TB)是嚴重危害人類(lèi)健康的傳染性疾病，調查研究顯示，截止2018年，全球估計有1000萬(wàn)例新發(fā)結核病患者，其中約48.4萬(wàn)例為新發(fā)耐利福平結核病(RR‐TB)患者，而其中78%的患者為耐多藥結核病(MDR‐TB)。由于抗結核新藥的匱乏，耐藥結核病的治療非常困難，臨床療效差、治療費用高、不良反應大，治療成功率較低，因此，臨床上對于抗結核新藥的研發(fā)迫在眉睫。貝達喹啉作為新型的二芳基喹啉類(lèi)抗結核藥物，是50多年來(lái)第一個(gè)新型抗結核藥物，主要用于耐多藥結核病的治療，為臨床上治療耐藥結核病提供了新的思路，為廣大耐藥結核病患者帶來(lái)了福音。貝達喹啉是二芳基喹啉類(lèi)的代表藥物，通過(guò)抑制結核分枝桿菌(MTB)的ATP合成酶而發(fā)揮抗MTB的作用。貝達喹啉能夠與ATP合成酶低聚物亞基C相結合，影響ATP合成酶質(zhì)子泵的活性，導致ATP合成受阻，從而阻止MTB中的ATP能量供應，發(fā)揮抗菌及殺菌作用。由于作用機制不同，貝達喹啉與傳統的抗結核藥物無(wú)交叉耐藥性，并對敏感菌株、多藥耐藥菌株以及休眠菌均具有較強的抗菌活性。
貝達喹啉經(jīng)口服后5h內可達到最大血藥濃度(Cmax)。在研究的最高劑量范圍內(700mg單次給藥)，Cmax和藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)與給藥劑量呈正比。貝達喹啉與含約22g脂肪的標準餐(共558kcal)同服時(shí)的相對生物利用度較空腹服藥時(shí)增加了約2倍，因此，貝達喹啉應與食物同時(shí)服用，從而提高其生物利用度。貝達喹啉的血漿蛋白結合率>99.9%，在中央隔室的分布容積可達164L。貝達喹啉主要在肝臟中經(jīng)CYP3A4氧化降解為N‐單去甲基代謝物(M2)。M2抗MTB的活性是貝達喹啉的20%~60%，無(wú)明顯療效，但其血漿濃度升高可能導致QT間期延長(cháng)。如果將貝達喹啉與CYP3A4誘導劑(如利福平、利福噴丁及利福布汀等利福霉素類(lèi)藥物)聯(lián)用時(shí)，可降低貝達喹啉的血藥濃度，減弱其療效。相反，貝達喹啉與CYP3A4抑制劑(如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內酯類(lèi)抗生素和唑類(lèi)抗真菌藥物)聯(lián)用時(shí)，貝達喹啉的血藥濃度升高，但不良事件發(fā)生的風(fēng)險亦會(huì )增加。臨床研究表明，貝達喹啉主要通過(guò)糞便排泄，原型藥物通過(guò)腎臟清除的量微乎其微。1.說(shuō)明書(shū)適應癥：貝達喹啉作為聯(lián)合治療的一部分，適用于治療成人(≥18歲)耐多藥肺結核(MDR-TB)。只有當不能提供其他有效的治療方案時(shí)，方可使用。2.超藥物說(shuō)明書(shū)使用：在謹慎評估和嚴密監測下，貝達喹啉可用于6~17歲的MDR‐TB或RR‐TB患者；第1~2周：每次400mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次200mg，3次/周，與食物同服，2次用藥間隔至少48h。體重16~30kg時(shí)，第1~2周：每次200mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次100mg，3次/周，與食物同服，2次用藥間隔至少48h，每周的總劑量為300mg。體重>31kg時(shí)，第1~2周：每次400mg，1次/d，與食物同服；第3~24周：每次200mg，3次/周，與食物同服，2次用藥間隔至少48h，每周的總劑量為600mg。如果在治療的第1~2周內漏服了1次本品，患者不必補足漏服的藥物，而應繼續正常的給藥方案。從第3周起，如果漏服200mg劑量，患者應盡快服用漏服的劑量，然后繼續每周3次的用藥方案。1.貝達喹啉應在醫生直接面視督導下治療，患者服藥時(shí)應用水送下并整片吞服，并與食物同服。2.貝達喹啉僅在與其他抗分枝桿菌藥物聯(lián)合治療時(shí)使用，以降低出現貝達喹啉耐藥性的風(fēng)險。治療時(shí)應該與至少3種對患者M(jìn)DR-TB分離菌株敏感的藥物聯(lián)合治療。且須保持整個(gè)療程的依從性。漏服或未完成整個(gè)療程的治療可能導致治療有效性降低，增加其MTB發(fā)生耐藥的可能性。3.貝達喹啉用于輕度或中度肝腎損害患者時(shí)不需要調整劑量。4.貝達喹啉可延長(cháng)QT間期。在治療開(kāi)始之前以及治療開(kāi)始之后至少2、12和24周時(shí)，應進(jìn)行心電圖檢查(ECG)。若出現QT間期延長(cháng)，應進(jìn)行電解質(zhì)的監測。與其他延長(cháng)QT間期的藥物包括氟喹諾酮類(lèi)和大環(huán)內酯類(lèi)抗菌藥物以及抗分枝桿菌藥物氯法齊明等同服，可增加QT間期延長(cháng)的風(fēng)險。5.服用貝達喹啉時(shí)應避免飲酒、攝入含酒精的飲料和使用其他肝臟毒性藥物，尤其是肝功能受損的患者。6.貝達喹啉通過(guò)CYP3A4進(jìn)行代謝，因此在與CYP3A4誘導劑聯(lián)用期間，其全身暴露量及治療作用可能減弱。因此，在本品治療期間，應避免與強效CYP3A4誘導劑，例如利福霉素類(lèi)(利福平、利福噴汀和利福布汀)或中效CYP3A4誘導劑，例如依法韋侖，進(jìn)行聯(lián)用。7.貝達喹啉與強效CYP3A4抑制劑(如蛋白酶抑制劑、大環(huán)內酯類(lèi)抗生素和唑類(lèi)抗真菌藥物)聯(lián)用時(shí)可能增加貝達喹啉的全身暴露量，從而增加發(fā)生不良反應的風(fēng)險。[1]中華醫學(xué)會(huì )結核病學(xué)分會(huì ).中國耐多藥和利福平耐藥結核病治療專(zhuān)家共識(2019年版)[J].中華結核和呼吸雜志,2019,42(10):733-749.[2]中華醫學(xué)會(huì )結核病學(xué)分會(huì ).抗結核新藥貝達喹啉臨床應用專(zhuān)家共識(2020年更新版)[J].中華結核和呼吸雜志,2021,44(2):81-87.[3]初乃惠,周文強,沙巍.非結核分枝桿菌病治療藥品超說(shuō)明書(shū)用法專(zhuān)家共識[J].中國防癆雜志,2020,42(08):769-787.[4]中華醫學(xué)會(huì )結核病學(xué)分會(huì ),抗結核新藥貝達喹啉臨床應用專(zhuān)家共識編寫(xiě)組.抗結核新藥貝達喹啉臨床應用專(zhuān)家共識[J].中華結核和呼吸雜志,2018,41(6):461-466.[5]富馬酸貝達喹啉片說(shuō)明書(shū).2020年版.西安楊森制藥有限公司.
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