治療兒童激素抵抗型腎病綜合征，7種防止策略如何選擇？
2019-05-22 21:55
閱讀：10004
來(lái)源：愛(ài)愛(ài)醫
作者：孫士禮
責任編輯：點(diǎn)滴管
[導讀] 兒科SRNS的治療一直是兒科醫生所面臨的棘手問(wèn)題。SRNS在治療過(guò)程中往往出現多種合并癥或伴發(fā)癥，加之治療藥物引起的各種不良反應，相互影響，從而成為困擾臨床的“瓶頸問(wèn)題”。
原發(fā)性腎病綜合征(PrimaryNephroticSyndrome，PNS)是兒童最常見(jiàn)的腎小球疾病，糖皮質(zhì)激素治療PNS一直是國內外治療公認的首選藥物。在其治療過(guò)程中，激素抵抗、依賴(lài)以及復發(fā)是臨床經(jīng)常遇到的熱點(diǎn)問(wèn)題。其中，激素抵抗型腎病綜合征(steroidresistantnephroticsyndrome，SRNS)容易引發(fā)慢性腎臟疾病。本篇復習近年來(lái)有關(guān)文獻，對SRNS臨床研究作一綜述：
SRNS是指患者使用常規劑量(潑尼松1mg/kg·d)的糖皮質(zhì)激素治療8-12周（局灶階段性腎小球硬化癥為16周）無(wú)效，或初始使用激素治療有效，復發(fā)后再次使用激素治療無(wú)效[1]。
臨床研究顯示：在PNS患兒中，大多數患兒對激素敏感，但仍有10%-20%的PNS患兒對激素抵抗[2]；在激素治療敏感的微小病變腎病的兒童，激素抵抗的發(fā)生率約為5%。SRNS是臨床上導致PNS難治的主要原因之一，50%SRNS患者5年內進(jìn)展為終末期腎病，10年腎存活率僅為40%。
二、發(fā)生機制
SRNS的發(fā)生機制一直是研究的熱點(diǎn)課題。近年來(lái)，研究發(fā)現，SRNS的發(fā)生與糖皮質(zhì)激素受體、PNS的病理類(lèi)型、免疫因素及遺傳因素等方面有關(guān)，但對于PNS激素抵抗的具體機制尚無(wú)定論[2]。但目前已經(jīng)發(fā)現有8個(gè)不同的單基因突變可能引起SRNS。其中常染色體隱性遺傳基因NPHS1（編碼nephrin分子）、NPHS2（編碼podocin分子）、LAMB2[編碼層黏蛋白β2（laminin-β2）]、PLCE1[編碼磷脂酶C-ε（phospholipaseC-ε）]以及常染色體顯性遺傳基因WT1（Wilms'tumorgene，編碼WT1分子）將導致兒童時(shí)期發(fā)病[3]。
三、防止策略
兒科SRNS的治療一直是兒科醫生所面臨的棘手問(wèn)題。SRNS在治療過(guò)程中往往出現多種合并癥或伴發(fā)癥，加之治療藥物引起的各種不良反應，相互影響，從而成為困擾臨床的“瓶頸問(wèn)題”。臨床影響激素療效的因素非常復雜，臨床醫生應該了解NS發(fā)生激素抵抗的諸多相關(guān)因素，全面分析每個(gè)病例的具體情況[1]。
1.積極采取措施，合理有效地控制各種合并癥。
2.加強健康教育，嚴格遵守醫囑規律服用激素，提高治療疾病的信心，降低因激素使用不規范導致激素抵抗的發(fā)生率。
3.為了更快、更有效的治療并且希望能夠減少激素的遠期用量，大劑量激素沖擊治療可作為一種治療選擇。大劑量的激素能夠產(chǎn)生顯著(zhù)但卻短暫的抗炎效應，其中許多機制尚不明了，目前缺乏激素沖擊療法的隨機對照研究以觀(guān)察其長(cháng)期療效以及副作用，并且最適劑量也未達到共識，由于激素抵抗常常發(fā)生于依從性差、用藥不規范者，所以激素沖擊仍不失為一種可以嘗試的治療SRNS的方法[3]。
4.選用循證推薦治療方案優(yōu)化治療[4]。口服環(huán)磷酰胺（CTX）12周的方案（證據級別為4級），環(huán)孢菌素(CsA)方案（證據級別為4級）。靜脈CTX沖擊治療，每月1次，共6次（證據級別為2級）。
5.臨床研究（腎活檢）顯示局灶階段性腎小球腎炎（FSGS）是SRNS的主要病理類(lèi)型，其次為膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）。對于SRNS-FSGS患兒，根據循證基礎推薦的方案：口服CTX12周（I，A級），推薦無(wú)效；CsA至少6月，（I，A級），推薦有效；靜脈甲基潑尼松龍加烷化劑6個(gè)月-1年（4，D級），推薦可能有效；靜脈CTX，每月1次，共6次，推薦可能有效[4]。
6.利妥單抗（RTX）治療，初步研究RTX對小兒SRNS效果明顯且副作用小[3]，有待進(jìn)一步循證醫學(xué)證據支持。
7.中醫中藥治療[5]。中醫中藥在治療SRNS中有獨特的優(yōu)勢，在宏觀(guān)辨證的根本上，參照微觀(guān)辨證（腎活檢、實(shí)驗室檢查指標），進(jìn)行辨證論治，組方用藥。應該認真總結，深入挖掘中醫中藥獨特經(jīng)驗，為患者服務(wù)。
四、存在問(wèn)題
1.對于SRNS定義中規定時(shí)間不同：2001年中華醫學(xué)會(huì )兒科學(xué)分會(huì )腎臟病學(xué)組定義為以潑尼松足量治療8周尿蛋白仍陽(yáng)性[6]；2008年國內西安指南定義SRNS是指以潑尼松足量治療>4周；2012年KDIGO指南中SRNS以潑尼松2mg/(kg·d)口服8周，或60mg/(m2·d)口服4周繼以潑尼松1.5mg/kg或40mg/m2隔日用藥4周后蛋白尿仍為陽(yáng)性，作為判斷SRNS的標準[7]；考慮到藥物不良反應、患兒及患兒家長(cháng)的依從性，上述概念為8-12周。凡此種種，雖均具有重要的臨床價(jià)值，由于規定時(shí)間不同，判斷標準不同，難免造成臨床混亂。
2.2008年國內西安指南定義SRNS是指以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽(yáng)性，特別提出除外感染、遺傳等因素所致者。附加條件雖然嚴謹，但實(shí)際臨床使用困難，表現在對于一些隱匿性感染和遺傳因素，基層限于條件，檢測難以開(kāi)展，從而難于排除。該標準可能不適合基層單位。
3.目前對于PNS激素抵抗具體機制不十分清楚，PNS激素抵抗與細胞色素P450(CYP450)的關(guān)系國內外尚無(wú)報道[2]。勢必影響發(fā)病機制的全面闡述。
4.目前SRNS某些治療決策循證醫學(xué)證據級別較低，有待進(jìn)一步研究將措施再優(yōu)化和提高。
五、小結
由于糖皮質(zhì)激素抵抗的機制非常復雜，國內外研究者大多從分子及基因水平去探討糖皮質(zhì)激素抵抗發(fā)生的機制。CYP450是重要的藥物Ⅰ相代謝酶，可以催化多種外源性化合物的氧化和還原代謝，人體內約有75%的藥物代謝通過(guò)CYP450酶進(jìn)行，文獻對于藥物影響研究頗多，而對于與激素代謝相關(guān)的CYP450與激素抵抗關(guān)系的研究幾乎是空白[2]。有待進(jìn)一步研究。目前，盡管治療方法較多，仍缺乏統一的治療方案。中醫中藥在治療SRNS中有獨特的優(yōu)勢，期待深入挖掘。隨著(zhù)循證醫學(xué)證據的不斷增加和臨床研究的不斷深入，相信對SRNS發(fā)生機制的研究必定會(huì )有新的突破，臨床治療水平也會(huì )有大的提高。
參考文獻
[1]葉琨，彭小梅.激素抵抗型腎病綜合征早期預測因素的研究進(jìn)展.內科，2008，3（6）：917-919
[2]陳春梅，夏運成.原發(fā)性腎病綜合征激素抵抗的研究現狀.廣東醫學(xué)，2014，35（3）：461-464
[3]劉岳明，楊劍輝.激素抵抗型腎病綜合征機制及治療進(jìn)展.國際泌尿系統雜志，2010，30（3）：411-414
[4]徐虹.激素耐藥綜合征的治療.臨床兒科雜志，2005，23（4）：202-204
[5]戴恩來(lái).激素抵抗型腎病綜合征的中西醫結合治療思路.中國中西醫結合腎病雜志，2015，（7）：565-567
[6]中華醫學(xué)會(huì )兒科學(xué)分會(huì )腎臟病學(xué)組.小兒腎小球疾病的臨床分類(lèi)、診斷及治療.中華兒科雜志，2001，39（12）：746-749
[7]毛建華，王文靜.2012年KDIGO兒童激素耐藥型腎病綜合征的診斷與治療指南與2008年國內西安指南比較.中華實(shí)用兒科臨床雜志2013；28(17)：1284-1286
SRNS是指患者使用常規劑量(潑尼松1mg/kg·d)的糖皮質(zhì)激素治療8-12周（局灶階段性腎小球硬化癥為16周）無(wú)效，或初始使用激素治療有效，復發(fā)后再次使用激素治療無(wú)效[1]。
臨床研究顯示：在PNS患兒中，大多數患兒對激素敏感，但仍有10%-20%的PNS患兒對激素抵抗[2]；在激素治療敏感的微小病變腎病的兒童，激素抵抗的發(fā)生率約為5%。SRNS是臨床上導致PNS難治的主要原因之一，50%SRNS患者5年內進(jìn)展為終末期腎病，10年腎存活率僅為40%。
二、發(fā)生機制
SRNS的發(fā)生機制一直是研究的熱點(diǎn)課題。近年來(lái)，研究發(fā)現，SRNS的發(fā)生與糖皮質(zhì)激素受體、PNS的病理類(lèi)型、免疫因素及遺傳因素等方面有關(guān)，但對于PNS激素抵抗的具體機制尚無(wú)定論[2]。但目前已經(jīng)發(fā)現有8個(gè)不同的單基因突變可能引起SRNS。其中常染色體隱性遺傳基因NPHS1（編碼nephrin分子）、NPHS2（編碼podocin分子）、LAMB2[編碼層黏蛋白β2（laminin-β2）]、PLCE1[編碼磷脂酶C-ε（phospholipaseC-ε）]以及常染色體顯性遺傳基因WT1（Wilms'tumorgene，編碼WT1分子）將導致兒童時(shí)期發(fā)病[3]。
三、防止策略
兒科SRNS的治療一直是兒科醫生所面臨的棘手問(wèn)題。SRNS在治療過(guò)程中往往出現多種合并癥或伴發(fā)癥，加之治療藥物引起的各種不良反應，相互影響，從而成為困擾臨床的“瓶頸問(wèn)題”。臨床影響激素療效的因素非常復雜，臨床醫生應該了解NS發(fā)生激素抵抗的諸多相關(guān)因素，全面分析每個(gè)病例的具體情況[1]。
1.積極采取措施，合理有效地控制各種合并癥。
2.加強健康教育，嚴格遵守醫囑規律服用激素，提高治療疾病的信心，降低因激素使用不規范導致激素抵抗的發(fā)生率。
3.為了更快、更有效的治療并且希望能夠減少激素的遠期用量，大劑量激素沖擊治療可作為一種治療選擇。大劑量的激素能夠產(chǎn)生顯著(zhù)但卻短暫的抗炎效應，其中許多機制尚不明了，目前缺乏激素沖擊療法的隨機對照研究以觀(guān)察其長(cháng)期療效以及副作用，并且最適劑量也未達到共識，由于激素抵抗常常發(fā)生于依從性差、用藥不規范者，所以激素沖擊仍不失為一種可以嘗試的治療SRNS的方法[3]。
4.選用循證推薦治療方案優(yōu)化治療[4]。口服環(huán)磷酰胺（CTX）12周的方案（證據級別為4級），環(huán)孢菌素(CsA)方案（證據級別為4級）。靜脈CTX沖擊治療，每月1次，共6次（證據級別為2級）。
5.臨床研究（腎活檢）顯示局灶階段性腎小球腎炎（FSGS）是SRNS的主要病理類(lèi)型，其次為膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）。對于SRNS-FSGS患兒，根據循證基礎推薦的方案：口服CTX12周（I，A級），推薦無(wú)效；CsA至少6月，（I，A級），推薦有效；靜脈甲基潑尼松龍加烷化劑6個(gè)月-1年（4，D級），推薦可能有效；靜脈CTX，每月1次，共6次，推薦可能有效[4]。
6.利妥單抗（RTX）治療，初步研究RTX對小兒SRNS效果明顯且副作用小[3]，有待進(jìn)一步循證醫學(xué)證據支持。
7.中醫中藥治療[5]。中醫中藥在治療SRNS中有獨特的優(yōu)勢，在宏觀(guān)辨證的根本上，參照微觀(guān)辨證（腎活檢、實(shí)驗室檢查指標），進(jìn)行辨證論治，組方用藥。應該認真總結，深入挖掘中醫中藥獨特經(jīng)驗，為患者服務(wù)。
四、存在問(wèn)題
1.對于SRNS定義中規定時(shí)間不同：2001年中華醫學(xué)會(huì )兒科學(xué)分會(huì )腎臟病學(xué)組定義為以潑尼松足量治療8周尿蛋白仍陽(yáng)性[6]；2008年國內西安指南定義SRNS是指以潑尼松足量治療>4周；2012年KDIGO指南中SRNS以潑尼松2mg/(kg·d)口服8周，或60mg/(m2·d)口服4周繼以潑尼松1.5mg/kg或40mg/m2隔日用藥4周后蛋白尿仍為陽(yáng)性，作為判斷SRNS的標準[7]；考慮到藥物不良反應、患兒及患兒家長(cháng)的依從性，上述概念為8-12周。凡此種種，雖均具有重要的臨床價(jià)值，由于規定時(shí)間不同，判斷標準不同，難免造成臨床混亂。
2.2008年國內西安指南定義SRNS是指以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽(yáng)性，特別提出除外感染、遺傳等因素所致者。附加條件雖然嚴謹，但實(shí)際臨床使用困難，表現在對于一些隱匿性感染和遺傳因素，基層限于條件，檢測難以開(kāi)展，從而難于排除。該標準可能不適合基層單位。
3.目前對于PNS激素抵抗具體機制不十分清楚，PNS激素抵抗與細胞色素P450(CYP450)的關(guān)系國內外尚無(wú)報道[2]。勢必影響發(fā)病機制的全面闡述。
4.目前SRNS某些治療決策循證醫學(xué)證據級別較低，有待進(jìn)一步研究將措施再優(yōu)化和提高。
五、小結
由于糖皮質(zhì)激素抵抗的機制非常復雜，國內外研究者大多從分子及基因水平去探討糖皮質(zhì)激素抵抗發(fā)生的機制。CYP450是重要的藥物Ⅰ相代謝酶，可以催化多種外源性化合物的氧化和還原代謝，人體內約有75%的藥物代謝通過(guò)CYP450酶進(jìn)行，文獻對于藥物影響研究頗多，而對于與激素代謝相關(guān)的CYP450與激素抵抗關(guān)系的研究幾乎是空白[2]。有待進(jìn)一步研究。目前，盡管治療方法較多，仍缺乏統一的治療方案。中醫中藥在治療SRNS中有獨特的優(yōu)勢，期待深入挖掘。隨著(zhù)循證醫學(xué)證據的不斷增加和臨床研究的不斷深入，相信對SRNS發(fā)生機制的研究必定會(huì )有新的突破，臨床治療水平也會(huì )有大的提高。
參考文獻
[1]葉琨，彭小梅.激素抵抗型腎病綜合征早期預測因素的研究進(jìn)展.內科，2008，3（6）：917-919
[2]陳春梅，夏運成.原發(fā)性腎病綜合征激素抵抗的研究現狀.廣東醫學(xué)，2014，35（3）：461-464
[3]劉岳明，楊劍輝.激素抵抗型腎病綜合征機制及治療進(jìn)展.國際泌尿系統雜志，2010，30（3）：411-414
[4]徐虹.激素耐藥綜合征的治療.臨床兒科雜志，2005，23（4）：202-204
[5]戴恩來(lái).激素抵抗型腎病綜合征的中西醫結合治療思路.中國中西醫結合腎病雜志，2015，（7）：565-567
[6]中華醫學(xué)會(huì )兒科學(xué)分會(huì )腎臟病學(xué)組.小兒腎小球疾病的臨床分類(lèi)、診斷及治療.中華兒科雜志，2001，39（12）：746-749
[7]毛建華，王文靜.2012年KDIGO兒童激素耐藥型腎病綜合征的診斷與治療指南與2008年國內西安指南比較.中華實(shí)用兒科臨床雜志2013；28(17)：1284-1286
版權聲明：
本站所注明來(lái)源為"愛(ài)愛(ài)醫"的文章，版權歸作者與本站共同所有，非經(jīng)授權不得轉載。
本站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來(lái)源和作者，不希望被轉載的媒體或個(gè)人可與我們
聯(lián)系zlzs@120.net，我們將立即進(jìn)行刪除處理
本站所注明來(lái)源為"愛(ài)愛(ài)醫"的文章，版權歸作者與本站共同所有，非經(jīng)授權不得轉載。
本站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來(lái)源和作者，不希望被轉載的媒體或個(gè)人可與我們
聯(lián)系zlzs@120.net，我們將立即進(jìn)行刪除處理
- 相關(guān)閱讀
- ·帶狀皰疹神經(jīng)疼痛的臨床診療
- ·流行性感冒的治療研究
- ·雙側雙原發(fā)肺癌患者綜合治療
- ·腦部寡轉移肺癌患者的外科治療
- ·肺癌患者再發(fā)淋巴瘤的綜合治療
熱點(diǎn)圖文
-
帶狀皰疹神經(jīng)疼痛的臨床診療
綜合治療的必要性帶狀皰疹神經(jīng)痛的治療需要多模式、多學(xué)科的綜合治療策略。結合...[詳細]
-
流行性感冒的治療研究
流感治療的當前狀況與挑戰盡管已有多種抗病毒藥物和治療手段，流感治療仍面臨病...[詳細]
