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    “子宮內膜上皮內瘤變”診療體系就是在此愿望下產(chǎn)生的。該體系吸收了既往病理診斷的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)也在有些方便做出了修訂。新體系的立意依據為仍為1994年世界衛生組織針對子宮內膜非惡性疾病提出的4分類(lèi)病理診斷模式（在此模式中，把不典型增生等同于癌前病變）。在對癌前病變及是否合并癌發(fā)生的診斷方面，診斷性刮宮術(shù)與子宮內膜吸取術(shù)孰優(yōu)孰劣尚不清楚；但是宮腔鏡直視下取材顯然是最敏感的取材手段。我們推薦當臨床情況允許時(shí)，子宮內膜上皮內瘤變患者應首選手術(shù)治療。因為全子宮切除術(shù)不僅可提供確實(shí)的病情評估（是否合并癌變），而且可有效治療癌前病變。但是當患者不耐受手術(shù)或要求保留生育功能時(shí)，全身或局部孕激素應用為常用的手替代代療法，但其確實(shí)性有待進(jìn)一步證實(shí)。

    結論和建議

    子宮內膜癌前病變的敏感和精準診斷可降低其發(fā)展成浸潤癌的可能。依據已有數據和專(zhuān)家們的意見(jiàn)，美國婦產(chǎn)科醫學(xué)院和婦科腫瘤協(xié)會(huì )制定了如下共識：

    ●  目前的子宮內膜上皮內瘤變病理描述體系似乎要優(yōu)于WHO 94版病理描述體系。每一種的癌前病變都有著(zhù)不同的臨床處理方式，因此我們需要一種病理診斷描述術(shù)語(yǔ)，其能夠體現診斷標準，并清楚的區分描述病變不同的臨床病理類(lèi)型。針對此目的，“子宮內膜上皮內瘤變”診療體系應運而生，該體系合并及修改了既往的病理診斷標準。新病理診斷標準的建立依據為1994年世界衛生組織的對子宮內膜非惡性疾病提出的4種病理類(lèi)型的診斷模式（在此模式中，把不典型增生等同于癌前病變）。“子宮內膜上皮內瘤變”為更好的專(zhuān)業(yè)描述語(yǔ)（優(yōu)于“子宮內膜不典型增生”）。

    ●  對于組織學(xué)取材，我們建議在宮腔鏡直視下進(jìn)行（盡管并非必須），以盡可能的獲取（小而散在存在的）病變組織，并減少背景（正常子宮內膜組織）干擾。這會(huì )給我們更多的機會(huì )來(lái)確診真實(shí)的癌前病變，并明確是否合并子宮內膜癌。當臨床情況允許時(shí)，全子宮切除術(shù)可為子宮內膜上皮內瘤變患者提供確實(shí)的評估（是否合并癌變）；并有效治療癌前病變。

    ●  次全子宮切除術(shù)、子宮分碎術(shù)和子宮內膜切除術(shù)不適用于子宮內膜上皮內瘤變患者。

    ●  全身或局部應用孕激素是子宮切除術(shù)的常見(jiàn)替代療法，但是其確實(shí)性有待進(jìn)一步證實(shí)；一般僅用于不耐受手術(shù)或要求保留生育功能的患者。

    ●  子宮內膜上皮內瘤變未手術(shù)治療而選擇激素治療者，其后的監督隨訪(fǎng)檢查應包括每3-6月一次一系列子宮內膜活檢。但是，確切的隨訪(fǎng)檢查頻率尚未確定。

    背景

    子宮內膜增生因其往往為發(fā)展為腺癌而有重要的臨床意義 。I型子宮內膜樣腺癌的前期病變?yōu)椋鹤訉m內膜上皮內瘤變。只有雌激素**無(wú)孕激素拮抗時(shí)，子宮內膜的腺上皮會(huì )出現增生。這在生理過(guò)程上是截然不同于真正的癌前病變和癌癥的，其根本是由于持續長(cháng)期激素暴露。認識到這一點(diǎn)是很有臨床意義的，否則臨床治療時(shí)便會(huì )發(fā)生不足或過(guò)度。此次該協(xié)會(huì )的核心任務(wù)為子宮內膜增生的分類(lèi)和治療。婦科醫師應認識到前述兩類(lèi)病理診斷系統的不同之處，并知道到子宮內膜上皮內瘤變病理描述體系要優(yōu)于94版的WHO 病理描述體系。每一種的癌前病變都有著(zhù)不同的臨床處理方式，因此我們需要一種病理診斷描述術(shù)語(yǔ)，其能夠體現診斷標準，并清楚的區分描述病變不同的臨床病理類(lèi)型。針對此目的，“子宮內膜上皮內瘤變”診療體系應運而生，該體系合并及修改了既往的病理診斷標準。新病理診斷標準的建立依據為1994年世界衛生組織的對子宮內膜非惡性疾病提出的4種病理類(lèi)型的診斷描述模式（在此模式中，把不典型增生等同于癌前病變）。“子宮內膜上皮內瘤變”（而非“子宮內膜不典型增生”）是首選病理用辭，并在本文中使用。

    子宮內膜增生的分類(lèi)體系

    當前有兩種關(guān)于子宮內膜癌前病變術(shù)語(yǔ)的病理描述體系：1）94版的WHO體系2）國際子宮內膜病變協(xié)作組織發(fā)起的子宮內膜上皮內瘤變體系。94版的WHO體系給出了四種組織病理學(xué)類(lèi)型，其基于增生腺體的復雜和異型性情況。該體系把癌前病變按癌變風(fēng)險的高低分為4類(lèi)——簡(jiǎn)單型增生、復雜型增生、簡(jiǎn)單型增生合并細胞核異型以及復雜型增生合并細胞核異型。這種分類(lèi)體系實(shí)際上是對病變的形態(tài)進(jìn)行了描述性且診斷者的主觀(guān)思維成分重；因此對每個(gè)病例病理結論一致的重復性差。另外該體系對每種病理分型也沒(méi)有推薦對應的處理方案。這種舊的描述體系應當更多的僅應用于病理形態(tài)的描述中，我們應當應用另一種描述體系進(jìn)行臨床治療。

    子宮內膜上皮內瘤變病理描述體系把子宮內膜癌前病變稱(chēng)為“子宮內膜上皮內瘤變”。在此體系中，子宮內膜病變在病理學(xué)上分為三類(lèi)：1）良性——良性子宮內膜增生；2）癌前病變——子宮內膜上皮內瘤變；3）惡性——子宮內膜腺癌（子宮內膜樣形態(tài)，分化良好）（見(jiàn)表1和2）。對內膜活檢組織應用該體系分類(lèi)描述，病理醫師可向臨床醫師提供一種特有的疾病分類(lèi)模式，此種模式告知臨床醫師如何進(jìn)行治療決策。多個(gè)回顧性研究和一個(gè)前瞻性研究結論證實(shí)，應用該病理描述體系對疾病具有預后指導性意義。其中的兩項研究也提示該病理描述體系時(shí)在不同病理醫師中所得病理結論可重復性高于于94年的WHO病理診斷體系。這也是婦科醫師偏向于應用該體系的主要原因。

    癌前病變的診斷：子宮內膜活檢取材的思考

    對子宮內膜病變的敏感、特異性診斷，并同時(shí)明確是否合并癌變，這是癌前病變患者擬定治療方案的先決條件。想僅僅通過(guò)子宮內膜吸刮術(shù)就可明確是否癌變是不可能的。診刮術(shù)（Dilation and Curettage，D&C）結論為子宮內膜上皮內瘤變的患者在進(jìn)行子宮切除術(shù)后，大約有40%被診斷為子宮內膜癌。

    在診斷子宮內膜癌前病變和在明確是否存在癌發(fā)生方面，D&C和子宮內膜吸取術(shù)相比較孰優(yōu)孰劣尚不明確。此二者在組織取材方面均具有局限性。約60%的D&C術(shù)取材量少于全子宮腔內膜組織量的一半。如果疾病的處理方式選擇了子宮切除術(shù)，取材方式就無(wú)足輕重了，因為僅憑子宮切除術(shù)便可排除因取材導致漏診子宮內膜癌的可能性了。診斷性刮宮和子宮內膜吸取術(shù)在異常**流血的患者中癌檢出率是相同的。一個(gè)單中心的回顧性系列研究發(fā)現：在診斷子宮內膜上皮內瘤變時(shí)應用診斷性刮宮術(shù)對癌的漏檢率要低于子宮內膜吸取術(shù)（證據來(lái)源于大量的子宮切除術(shù)，前者的漏檢率為27%而后者為46%）。當病變組織塊較大而影響子宮內膜腔形狀時(shí)，子宮內膜吸取術(shù)器械就會(huì )受影響導致取材不足進(jìn)而降低疾病評估價(jià)值。這時(shí)更為敏感的取材方式為宮腔鏡直視下操作。因此，組織學(xué)取材建議宮腔鏡直視下操作（盡管并非必須），以盡可能的獲取（小而或分散的）病變組織，減少背景（正常子宮內膜組織）干擾。這會(huì )給我們更多的機會(huì )來(lái)確診真實(shí)的癌前病變，并明確是否合并癌灶。如果組織獲取量少的話(huà)也會(huì )影響對癌風(fēng)險的準確評估。因此如同我們對宮頸組織取材進(jìn)行評估一樣，我們也應當對子宮內膜取材的準確性進(jìn)行評估，這一點(diǎn)應當被包括在當前新建立的診斷評估體系中。

    絕經(jīng)后出血女性的子宮內膜癌診斷

    對絕經(jīng)后異常出血的女性應用經(jīng)**超聲掃描技術(shù)進(jìn)行檢查，具有良好的陰性預測率。當發(fā)現患者子宮內膜厚度≤4mm時(shí)，無(wú)需行子宮內膜取材，因此時(shí)內膜惡性腫瘤患病率極低。而當內膜厚度>4mm時(shí)，應行進(jìn)一步檢查，如：子宮腔聲學(xué)造影、正規的宮腔鏡檢查術(shù)或者子宮內膜活檢術(shù)。當內膜厚度超過(guò)4mm時(shí)，單憑超聲檢查是不充分的。對于無(wú)異常癥狀的絕經(jīng)后女性，如果子宮內膜厚度超過(guò)4mm時(shí)有多大意義，目前尚無(wú)定論；通常不建議進(jìn)一步檢查。超聲掃描子宮內膜厚度對惡性疾病的評估僅限于絕經(jīng)后異常出血的女性。

    子宮內膜上皮內瘤變的處理

    對新診斷的子宮內膜上皮內瘤患者我們的初始目標是找出是否合并腺癌，并設計合理的治療方案以來(lái)應對，隱匿的、神秘的或者將來(lái)可能發(fā)生的癌癥并盡量防止漏診或者任其發(fā)展到癌時(shí)才被發(fā)現。子宮切除術(shù)為子宮內膜上皮內瘤患者的一項有效治療手段，非手術(shù)治療效果如何，目前的資料還不能很好給予評價(jià)。

    手術(shù)評估和治療選擇

    如果臨床情況允許，對子宮內膜上皮內瘤患者行全子宮切除術(shù)無(wú)論在治療癌前病變還是在進(jìn)行病情明確評估方面都具有絕對的優(yōu)勢。目前子宮內膜上皮內瘤變患者選擇可經(jīng)腹、經(jīng)陰或者微創(chuàng )手術(shù)來(lái)進(jìn)行（或者合并附件切除）的子宮切除術(shù)。

    宮頸上子宮切除術(shù)（次全子宮切除）、子宮分碎術(shù)和子宮內膜切除術(shù)不適用于子宮內膜上皮內瘤變患者。次全子宮切除術(shù)因無(wú)法全面衡量是否有潛在癌灶發(fā)生，故不被推薦。切除宮頸和宮體的下部可偶然發(fā)現合并的癌灶并對疾病進(jìn)行分期，這可杜絕遺漏病灶的風(fēng)險。可能或者已經(jīng)證實(shí)為子宮惡性腫瘤的患者是子宮分碎術(shù)的禁忌癥。盡管即使采用了上述推薦的正確的手術(shù)操作方式，仍應告知患者一旦發(fā)現癌灶，應行二次手術(shù)（全面分期手術(shù)）。

    手術(shù)方式和范圍會(huì )隨術(shù)中探查所見(jiàn)和病理結論而有所改變。術(shù)中評估包括切開(kāi)標本尋找腫瘤證據以及查看腫瘤肌層浸潤深度。如果術(shù)前考慮為浸潤性癌，病理醫師應當考慮到所取材的冰凍病理結果是否有代表性。手術(shù)醫師也應考慮到冰凍病理結果和石蠟病理結果有可能不一致（雖然這種情況的出現幾率很小）。

    術(shù)中快速冰凍病理結果幫助決定是否有必要行全面分期手術(shù)。快速病理和石蠟病理在評估疾病的病理類(lèi)型、分期以及肌層浸潤深度方面的一致性幾率分別為：97.5%、88%和98.2%。快速冰凍病理對在高風(fēng)險疾病的診斷準確率要更高一些。如果沒(méi)有婦科腫瘤醫師在場(chǎng)，最好的策略就是等待最終的石蠟病理結果，并以此來(lái)選擇哪些患者應當進(jìn)行全面分期手術(shù)。

    對絕大多數患者來(lái)說(shuō)，因子宮內膜上皮內瘤變而行全面分期術(shù)+盆腔及腹主動(dòng)脈淋巴結清掃術(shù)會(huì )導致過(guò)度治療，并增加手術(shù)風(fēng)險。術(shù)前活檢結果為子宮內膜上皮內瘤變而術(shù)后為高危子宮內膜癌（分期晚、深肌層浸潤）的比例約為10%。對僅僅診斷為子宮內膜上皮內瘤的患者常規行盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結清掃也會(huì )使得這些患者的手術(shù)風(fēng)險等同于全面分期手術(shù)。行全子宮切除術(shù)（同時(shí)切除或者不切除附件），留取腹腔沖洗液并同時(shí)有婦科腫瘤醫師參與分期評估，此為子宮內膜上皮內瘤最適宜的手術(shù)處理方式。

    有些情況下經(jīng)陰切除子宮的具有時(shí)技術(shù)上的難點(diǎn)，例如手術(shù)同時(shí)切除雙側卵巢。另外，全面的手術(shù)分期對于經(jīng)陰手術(shù)來(lái)說(shuō)也是不現實(shí)的。手術(shù)同時(shí)行雙側附件切除術(shù)也是沒(méi)有必要的，尤其是絕經(jīng)前女性。如果沒(méi)有確切的證據表明患有婦科惡性腫瘤而對絕經(jīng)前或者圍絕經(jīng)期女性行雙側附件切除術(shù)，反而會(huì )增加女性的患病率和死亡率。應當把殘余潛在癌灶的風(fēng)險和手術(shù)后絕經(jīng)帶來(lái)的風(fēng)險做一權衡，只有在有殘余癌灶時(shí)才選擇二次手術(shù)切除卵巢。

    非手術(shù)治療

    有生育要求或因合并癥不能手術(shù)治療的女性則應選擇非手術(shù)治療。對于有生育要求的女性保守性治療的目標是徹底清除病變、逆轉病變?yōu)檎Ｗ訉m內膜，并預防癌灶出現。而對于因合并癥而無(wú)法手術(shù)的患者，治療目標為：穩定病變，盡量去除危險因素，轉變?yōu)槁圆≈委熌Ｊ健．斍埃Ｊ匦灾委煹姆椒▋H限于激素治療。

    有幾項研究評估了子宮內膜增生治療中激素治療的效果，結果表明孕激素治療是獲益的，并且藥物毒性控制在允許范圍內。對于要求保留生育功能、患有子宮內膜增生或者癌前病變而要求保留子宮的女性患者以及雖然患有子宮內膜上皮內瘤變和/或者早期內膜癌但因嚴重的內科合并癥無(wú)法手術(shù)的老年患者，孕激素治療為一較好選擇。

    孕激素可以抵抗雌激素引起的有絲分裂效應，并誘導二次分化。但是目前為止，在出版的學(xué)術(shù)研究刊物中沒(méi)有有關(guān)孕激素應用的規范和指南。僅見(jiàn)有些研究闡述了孕激素在子宮內膜增生中的臨床意義。

    醋酸甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮是孕激素治療中最常用的兩種藥物，二者有不同的劑型和療程（見(jiàn)表3）。給予醋酸甲羥孕酮治療的患者中（口服，10mg/d，12-14 ds/m或者經(jīng)陰給予微粒化孕酮，100mg/d，12-14ds/m）可以看到有80-90%逆轉了內膜過(guò)度增生（包括簡(jiǎn)單型、復雜型和不典型性增生）的病情。但是，子宮內膜上皮內瘤變會(huì )大大增加孕激素治療失敗的幾率；同時(shí)，疾病進(jìn)展為癌的幾率也明顯高于增生性病變。

    全身或局部孕激素治療是子宮切除術(shù)的慣常替代療法，其確切性有待明確證實(shí)；一般用于不耐受手術(shù)或要求保留生育能力的女性。除了全身應用激素藥物外，已經(jīng)有人在研究應用宮內節育器（intrauterine devices，IUDs） 釋放孕激素從而進(jìn)行治療的可行性。可持續5年釋放左炔諾孕酮的IUDs，為除口服孕酮治療的良好替代方案。局部應用孕酮對子宮內膜的作用效應要比全身給藥強的多（是數倍的關(guān)系）。對此內容的探究，大多數實(shí)驗中所選擇的病例數都偏少，但有一項研究囊括了105名女性。此研究表明：患子宮內膜增生（包括簡(jiǎn)單型、復雜型和不典型增生）的女性應用含左炔諾孕酮IUDs，有效治愈率為90%，其中67%的病例為不典型增生。一項系統性回顧研究和Meta分析發(fā)現：給予患不典型增生的女性口服孕酮治療（14項研究中，總共189名女性患者），總體有效率為69%（CI:95%, [58,93]）。而綜合了7項應用左炔諾孕酮IUDs的研究顯示：36名患不典型增生的女性患者中，90%的患者取得了滿(mǎn)意結果（CI:95%,[62,100]）。

    子宮內膜上皮內瘤的激素治療仍有幾個(gè)問(wèn)題有待解決，如：有效治療劑量和應用療程、藥物應該周期性應用還是持續應用。激素治療后隨訪(fǎng)的細則也未明確。我們對孕激素治療后臨床和組織學(xué)上的改變也缺乏合適的評估標準。子宮內膜上皮內瘤變的轉歸或者持續存在情況或者是否進(jìn)展應當有充分的檢查來(lái)評估。雖然子宮切除術(shù)后對子宮全面檢查為最理想的疾病評估方法，但是這不適用于選擇保守性治療的患者。對子宮內膜上皮內瘤變患者應用激素治療后，隨訪(fǎng)監督內容應包括系列的子宮內膜活檢，定為每3-6個(gè)月一次。但是最合適的檢查評估時(shí)間尚未明確。

    對子宮內膜上皮內瘤變應該選擇哪種方式為最佳的保守性治療方案，目前也尚無(wú)定論。因此也就無(wú)從推薦出一個(gè)治療標準。表3中列出了目前推薦的幾種療法，其中口服孕激素治療或者放置含左炔諾孕酮的IUDs為首選。但藥物要持續應用12個(gè)月不能間斷，除非藥物無(wú)效病變持續進(jìn)展。但是我們保守性治療的選擇應視患者的具體臨床情況來(lái)定，如果患者不再有生育要求或者身體情況改善允許手術(shù)，我們的治療還是要首推手術(shù)切除子宮。很多女性患者激素治療結束后身體內異常激素情況仍然持續存在（導致子宮內膜上皮內瘤變），因此當病變復發(fā)、是否繼續藥物治療不明確時(shí)，應選擇切除局部病變組織。肥胖女性發(fā)生子宮內膜癌的幾率偏高，且子宮內膜上皮內瘤變?yōu)榘┑南绕诓∽儯虼伺R床醫師可能會(huì )勸告患者減肥或者選擇肥胖治療手術(shù)以減少瘤變復發(fā)幾率。但是對子宮內膜上皮內瘤變長(cháng)期系統性的臨床治療，我們還應當考慮到治療所引起的副作用——水腫、胃腸功能紊亂以及血栓栓塞事件（這些為常見(jiàn)的副作用）。因此，我們應改為那些無(wú)法手術(shù)的患者在醫學(xué)處理中選擇合理的治療決策。