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    時(shí)至今日，產(chǎn)科醫師們對HELLP綜合征已多有認識，但是HELLP綜合征帶來(lái)的母胎嚴重并發(fā)癥甚至孕產(chǎn)婦死亡依然發(fā)生著(zhù)。在醫療實(shí)踐中能否完全抑或盡可能充分認識此病發(fā)生發(fā)展的進(jìn)展性，是免于漏診、誤診，免于造成嚴重母兒損害的關(guān)鍵環(huán)節，是一個(gè)值得我們思考和探索的問(wèn)題。

    一、HELLP綜合征的“存在”與“認知”

    1982年Weinstein描述了在嚴重子癇前期-子癇伴發(fā)的HELLP綜合征。遺憾的是，多少年來(lái)，即便是在我國的一些教學(xué)醫院也鮮有HELLP綜合征的“診斷”出現。是此病不存在，還是根本就不認識而與其失之交臂？1991年，我國見(jiàn)有在先兆子癇并血小板減少和溶血性尿毒癥綜合征病例分析中的有關(guān)與HELLP綜合征相鑒別的案例報道，以后陸續見(jiàn)到病例報道和臨床分析。由此看來(lái)，HELLP綜合征并不是什么新病種，也不是不存在，只有知道了此病才會(huì )發(fā)現存在著(zhù)此病，只有知道了此病存在，才有可能去深入了解此病，可見(jiàn)“存在”與“認知”無(wú)處不在！不論在國外還是在國內，發(fā)現此病都是源于臨床，臨床也是探究和解決此病的實(shí)踐場(chǎng)所。可以說(shuō)，Weinstein于1982年提出此綜合征時(shí)，就已經(jīng)強調早期識別此癥臨床表象，了解實(shí)驗室變化與實(shí)施積極的干預手段是降低母兒病死率的關(guān)鍵。不過(guò)，迄今為止，對于HELLP綜合征發(fā)生發(fā)展臨床過(guò)程的認識還有待不斷深入，如何早期識別HELLP綜合征或將其阻抑在“成型”過(guò)程之中仍然有著(zhù)“存在”與“認知”的問(wèn)題。

    二、臨床實(shí)踐中診斷標準問(wèn)題

    Weinstein在當年提出HELLP綜合征時(shí)是指其存在的微血管溶血、肝酶升高和低血小板“不同于”子癇前期的實(shí)驗室變化。隨后，有關(guān)HELLP綜合征被應用于臨床研究和臨床診斷的實(shí)驗室標準各有不同。田納西（Tennessee）診斷標準更嚴格些，診斷指標為：天冬氨酸轉氨酶（aspartateam inotransferase,AST）≥70U/L,乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）≥600U/L,血小板（platelets,PLT）≤100×109/L.Mississippi則進(jìn)行了亞分類(lèi)，除了LDH≥600U/L,PLT計數分三級，Ⅰ級50×109/L,Ⅱ級100×109/L,Ⅲ級為150×109/L;肝酶變化分三級：丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase,ALT）和AST水平為≥70U/L為Ⅰ和Ⅱ級，>40U/L為Ⅲ級。在2010年的一項研究報道中，對72例研究對象以Tennessee診斷標準診斷HELLP綜合征有12例，而以Mississippi標準，72例研究對象則診斷HELLP綜合征達23例。

    在該研究中，各項實(shí)驗室指標均值和標準差的變化：AST （289±451）U/L,ALT （301± 605）U/L,血小板計數（89±36）×109/L,LDH （1341±1025）U/L,由此可見(jiàn)，在不同標準診斷HELLP綜合征病例中，血生化指標的變化竟如此之大！而在同年的另一項研究中，診斷HELLP綜合征的標準是LDH>600U/L,AST和（或）ALT>50U/L,PLT<100×109/L.其實(shí)，2004年Sibai就提出了在HELLP綜合征的臨床診斷標準和處理方面存在著(zhù)爭議性問(wèn)題。也指出了實(shí)驗室指標診斷標準變化范圍較大。LDH指標的變化范圍為180——600U/L,AST或ALT的變化范圍為17——72U/L,PLT的界值為（27——279）×109/L.

    之所以如此，不僅要考慮到存在著(zhù)不同實(shí)驗室的指標和界值的差異問(wèn)題，也存在不同的研究者取舍界值有可能源于不同標準差數和（或）異常值的倍數等不同。不過(guò)，Hall等在2006年的研究報道中，診斷HELLP綜合征的標準采用的卻是：PLT<100×109/L,AST>40U/L,ALT>53U/L,溶血指標判定為L(cháng)DH>350U/L.2005年，van等發(fā)表在Placenta的研究所采用的標準也是：LDH>600U/L,AST和（或）ALT>50U/L,PLT<100×109/L.在我國研究者的臨床病例分析中多有采用LDH>240U/L的標準，這是國內多數醫院實(shí)驗室的正常值上限。

    雖然Sibai的取向是更為嚴格的Tennessee診斷標準，但是，也許這位學(xué)者是在想方設法描繪出一幅完全成熟的HELLP綜合征的圖像。但是隨后的對部分性HELLP綜合征（存在3種實(shí)驗室指標異常中的1或2種異常者）的認識或理解，也許該讓我們思考是不是不同的研究者所取的視角有所不同。有人著(zhù)眼于疾病的發(fā)展和成型之中，有人僅關(guān)注達標的疾病成型之后。關(guān)于妊娠期糖尿病診斷的標準變遷卻是發(fā)人深省，關(guān)于妊娠期糖尿病篩查/診斷模式的變化也引人深思。每一種疾患或疾病都有其成因、發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程，作為醫師，是該將疾患或疾病消滅于萌芽期？還是捕捉于雛形之中？是僅面對于疾患或疾病的成型之后？還是讓疾患或疾病與我們失之交臂？這也許是分析疾患或疾病造成惡果的不可脫離的要素吧！

    那么，在臨床實(shí)踐中HELLP綜合征診斷標準何為適宜？可以說(shuō)，與HELLP相關(guān)的各項實(shí)驗室指標的異常變化都是臨床醫師要關(guān)注的視點(diǎn)與警示信息，也是在描繪HELLP的基本線(xiàn)條。

    三、HELLP之病因關(guān)聯(lián)與綜合征表象

    目前已知HELLP綜合征在妊娠中的發(fā)生率有0.5%——0.9%.對于HELLP綜合征的認識更多的是與重度子癇前期的關(guān)聯(lián)，被認為是子癇前期的嚴重并發(fā)癥或嚴重表現形式之一，約有2%——12%的子癇前期患者發(fā)展為HELLP綜合征。但是HELLP綜合征又不同于子癇前期，具有自身獨特本質(zhì)。雖然有10%——20%合并有子癇前期，也有15%——20%沒(méi)有發(fā)現存在高血壓或蛋白尿，或僅有輕微的血壓或蛋白尿的變化。

    至今，經(jīng)常會(huì )有在HELLP綜合征發(fā)生之始或行進(jìn)之中而并無(wú)子癇前期診斷的病例。很有可能其時(shí)還不完全具備或發(fā)展到足夠的子癇前期的診斷標準，也很有可能HELLP就是子癇前期發(fā)展形成中的首發(fā)臨床表現。這也是經(jīng)常被誤診和漏診的原因之一。不過(guò)，早有認知，重度子癇前期/HELLP/妊娠期急性脂肪肝這些與妊娠相關(guān)的特發(fā)肝損害可能共享某些發(fā)病機制，共有某些相似的臨床表現。人們對HELLP綜合征與脂肪酸氧化代謝障礙的關(guān)聯(lián)早有認識，對HELLP綜合征與早發(fā)型子癇前期的異同也有認知。更多的被認為HELLP發(fā)生在妊娠晚期，但發(fā)病或是診斷在產(chǎn)后48h或更晚些者也被廣泛的發(fā)現。不過(guò)發(fā)生在妊娠16、17、18及20周前的早發(fā)型HELLP綜合征更是早有諸多報道。而HELLP綜合征與災難性APS、HELLP與溶血性尿毒癥綜合征間發(fā)病機制的相互關(guān)聯(lián)性、HELLP綜合征伴發(fā)的滋養細胞疾病也被廣泛探究。

    HELLP綜合征與溶血相關(guān)疾病、與脂代謝和脂肪酸代謝異常相關(guān)的肝損害、與血小板降低相關(guān)的自身免疫病以及與胎盤(pán)源性疾病，炎癥和免疫相關(guān)性疾病的相互關(guān)聯(lián)，與遺傳和人種的關(guān)系，以及HELLP綜合征的靶器官為肝和凝血系統等等正在被逐步的認識。而妊娠期抗磷脂綜合征與HELLP綜合征相互間也存在著(zhù)誘發(fā)及觸發(fā)的關(guān)聯(lián)，但是，是相互間的混淆還是相互的觸發(fā)值得探究。不過(guò)，多數報道的與抗磷脂綜合征相關(guān)的HELLP綜合征表象在胎兒死亡或妊娠終止后隨之消散，這就更值得深思！

    所以，HELLP綜合征需要鑒別的疾病有：妊娠急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy,AFLP）、血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP）、溶血性尿毒癥綜合征（hemolytic uremic syndrome,HUS）、免疫性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura,ITP）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）、抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome,APS）、膽囊炎（cholecystitis）、暴發(fā)型病毒性肝炎（fulminant viral hepatitis）、急性胰腺炎（acute pancreatitis），還有播散性單純皰疹（disseminated herpes simplex）和出血性或感染性休克（hemorrhagic or septic shock）。HELLP綜合征與上述這些疾病存在的交互重疊的臨床表現，也與某些疾病存在著(zhù)相互重疊和共享的發(fā)病成因和（或）機制。也許現時(shí)我們更多的是作出基于臨床表現的“綜合征”診斷，但我們更期望在臨床與基礎研究共同進(jìn)步之日，成為我們以“病因”為診斷之時(shí)。

    四、捕捉HELLP于雛形之中

    雖然近年對于HELLP綜合征的認識在不斷提高，但HELLP綜合征的嚴重并發(fā)癥和孕產(chǎn)死亡率仍較高，圍產(chǎn)病死率范圍也較大（10%——60%），此間影響因素較多，包括了病程進(jìn)展和治療的反應速度。所以如何認識和發(fā)現，如何阻斷和干預，如何快速、準確、有效的應對急重癥，是降低HELLP綜合征危害的關(guān)鍵環(huán)節。在這一系列環(huán)節中，第一步是基礎，是避免后續發(fā)展的起始節點(diǎn)，第二步是防止重癥發(fā)生的節點(diǎn)，而第三環(huán)節更是與結局不無(wú)關(guān)聯(lián)。

    HELLP綜合征是重度子癇前期的嚴重并發(fā)癥之一，有伴和不伴有子癇前期的HELLP綜合征。臨床上也有在診斷了HELLP綜合征后繼而發(fā)現存在著(zhù)的高血壓和蛋白尿等子癇前期表現，臨床表現復雜且變化多樣。發(fā)現的時(shí)間可在中孕期到產(chǎn)后數天的任何時(shí)期，可以延續到產(chǎn)后并呈加重變化，也可以在產(chǎn)后發(fā)作。首發(fā)臨床表現多為消化系統和右上腹部癥狀，可以是腹脹和（或）腹痛，可以是惡心、嘔吐等類(lèi)似消化不良表現，而右上腹部壓痛或觸痛是較典型表現。也可以有黃疸、頭痛、全身出血傾向等，臨床可見(jiàn)牙齦出血，肝臟實(shí)質(zhì)內或被膜下梗塞或出血，血尿，也有上消化道出血或便血，嚴重時(shí)可出現自發(fā)出血傾向，甚至彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）等。HELLP綜合征可伴有或不伴有DIC,約21%——55%的HELLP綜合征會(huì )發(fā)生DIC.對于存在A(yíng)PS的HELLP綜合征，病情可能更為嚴重，更易發(fā)生肝臟的梗塞和（或）出血及壞死。HELLP綜合征引發(fā)的并發(fā)癥還包括腦功能障礙、心肺功能障礙、**S、腎衰竭以及凝血機制障礙等等，肝被膜下血腫和肝破裂也是嚴重并發(fā)癥之一。肺功能被累及不能忽視，這與肺水腫/**S以及低蛋白血癥、水腫、腹水及胸包積液等相關(guān)，此外嚴重的溶血性貧血相關(guān)的疊加影響也該獲得應有重視。

    對于HELLP綜合征的臨床認知，最為關(guān)鍵的是認知HELLP綜合征是“進(jìn)展性”疾病，無(wú)論是預測還是預防、無(wú)論是早期診斷還是干預處理，都要考慮此疾病是“進(jìn)展性”疾病！若能充分認識這一點(diǎn)，在臨床實(shí)踐中就不會(huì )僅著(zhù)眼于“達標”的、“成型”的HELLP綜合征，不會(huì )僅著(zhù)手于急癥重癥的處理之中，而是立足于避免其繼續發(fā)展。

    有些問(wèn)題值得多方深思：如唐氏綜合征篩查界值有1/250,有1/280還有1/380,為何如此，我們一定能答出其中原因之所在；又如，對子癇前期風(fēng)險因素中，孕婦收縮壓>130mm Hg和（或）舒張壓>81 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）的前期高血壓與子癇前期發(fā)病的關(guān)系和影響的認知，我們也能解釋出其所以然；再如，對于妊娠期糖尿病診斷標準，即便是空腹血糖診斷標準為5.1mmol/L,相對低于空腹血糖控制標準的5.6mmol/L,我們也能知道其重要性是在于對此類(lèi)病例的強化管理問(wèn)題等等。那么，對于HELLP我們如何認知，對于HELLP綜合征我們認知于何時(shí)，值得臨床實(shí)踐者深思。LDH>350U/L? AST>40U/L? ALT>53U/L?我們檢測這些生化指標是用來(lái)評估器官功能被累及，還是分析器官功能之狀況，還是用來(lái)確定器官功能衰竭和損害程度？不同實(shí)踐者的著(zhù)眼點(diǎn)和思考層面存在著(zhù)差異。診斷標準是對某種疾病已然成型的定義，而早期預防和干預優(yōu)于滯后的治療。因此，認識HELLP于萌芽之始，捕捉HELLP綜合征于雛形之中，截斷于成型之時(shí)，控制于股掌之中，阻抑于肆虐之日，挽救于危害之中——都是我們啟動(dòng)干預措施的時(shí)機，是臨床實(shí)踐的關(guān)鍵環(huán)節！

    五、 監測進(jìn)展性指標變化優(yōu)于鎖定診斷標準

    HELLP綜合征的實(shí)驗室指標較明確，與器官受損密切相關(guān)的生理指標及實(shí)驗指標可以作為患者病情危重程度的評估指標。確實(shí)，肝酶、LDH和血小板這些相關(guān)指標能反應疾病是否達到診斷標準，但不能忽視疾病形成過(guò)程中相關(guān)指標的進(jìn)展性變化，也不能忽視其他輔助檢查，如肝臟超聲等。

    注重妊娠期間的血小板動(dòng)態(tài)監測和進(jìn)展性下降趨勢，關(guān)注纖維蛋白原雙向變化；D-二聚體是極易獲取的監控指標，抗凝血酶Ⅲ具有預測預警意義；自身免疫抗體指標可以拓展臨床視角，而血脂代謝變化可以了解不同成因。重視臨床表型與實(shí)驗室指標結合性監測，依據個(gè)案臨床表型酌情開(kāi)展相應的實(shí)驗室指標的監測，例如對有上腹部疼痛及壓痛、惡心嘔吐者應當檢測PLT、ALT、AST、LDH等及早發(fā)現HELLP綜合征；對于存在胎兒生長(cháng)受限者及早監測胎盤(pán)灌注狀況和進(jìn)行凝血與免疫相關(guān)指標檢查等。可疑其他自身免疫性疾病時(shí)，可以進(jìn)行免疫抗體譜的全面檢測，包括狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant,LA），ANA,dsDNA,ENA譜及與APS相關(guān)抗體等。注重血脂檢查，進(jìn)行血脂檢測有利于抗凝劑和抗氧化劑的臨床選擇性和預防性應用，包括TC、TG、LDL-C、HDL-C,ApoA,ApoB等。對于存在甲狀腺功能障礙者要關(guān)注患者的糖代謝和脂代謝方面的檢測及相關(guān)抗體檢測；對于子癇前期的監測指標以及重度子癇前期的防范也是降低和減少HELLP綜合征的關(guān)鍵。注重相關(guān)指標動(dòng)態(tài)監測和了解變化趨勢優(yōu)于僅鎖定診斷標準。

    六、 結局改善得益于多學(xué)科協(xié)力

    對于<30或<32孕周病情穩定的HELLP綜合征患者的期待治療已經(jīng)基本獲得共識。而對于腎上腺皮質(zhì)激素的臨床應用，雖然有報道能夠改善實(shí)驗室指標，但在改善結局方面還需要更多的研究。多學(xué)科合作救治是處理各系統急重癥并改善損害程度的關(guān)鍵。國外報道的HELLP綜合征肝移植病例并不少見(jiàn)，國內報道的血漿置換成功救治案例也有很多。此外，針對個(gè)案進(jìn)行選擇性的抗凝治療也是獲得結局改善的關(guān)鍵一環(huán)。當HELLP綜合征患者出現明顯的凝血機制異常，應考慮免疫性相關(guān)疾病的存在，給予相應的免疫抗體指標檢測和抗凝治療。此時(shí)低血小板并非抗凝治療的禁忌，而血小板緣何降低卻是需要思考的問(wèn)題。同時(shí)補充血小板同時(shí)抗凝同樣可取。我們曾治療1例復發(fā)性早發(fā)型重度子癇前期伴發(fā)HELLP綜合征的病例，患者肝區疼痛明顯，CT顯示肝臟體積明顯增大，肝實(shí)質(zhì)內多發(fā)低密度灶，增強無(wú)強化，病變內見(jiàn)不規則小血管結構，提示多發(fā)性肝臟小動(dòng)脈血管栓塞可能性大；患者PLT 21×109/L,LDH 1694 U/L,ALT 795 U/L,AST 832 U/L,D-二聚體 6.28 μg/ml,抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）84%,抗心磷脂抗體IgG（ACL-IgG） 31 kU/L,抗心磷抗體IgM（ACL-IgM） 22 kU/L,人β2糖蛋白1抗體IgG（β2-GP 1-IgG） 25 kU/L,人β2糖蛋白1抗體IgM （β2-GP 1-IgM） 55kU/L.考慮患者同時(shí)存在A(yíng)PS,并發(fā)生肝臟的血栓栓塞，立即給予低分子肝素鈣4000 U皮下注射2次/d,患者病情逐漸恢復。臨床實(shí)例再次提示我們，對于早發(fā)型尤其是復發(fā)型子癇前期病例，或重度子癇前期血小板減少、HELLP綜合征的病例，應當提高對抗磷脂綜合征癥的篩查意識，以免貽誤診斷以及抗凝治療的時(shí)機。雖然國外也有關(guān)于A(yíng)PS合并HELLP綜合征即便有足夠抗凝治療孕產(chǎn)婦仍然死于栓塞的報道，但臨床的細節和處理的時(shí)機都有待深入分析。而對于存在其他母體基礎疾病的HELLP綜合征，同樣也應給予相應的對應性治療。

    概括而言，我們已經(jīng)知道什么是HELLP綜合征——實(shí)驗室診斷指標如此明確；我們也已經(jīng)知道HELLP綜合征不僅僅是重度子癇前期的嚴重并發(fā)癥，其自身引發(fā)嚴重的并發(fā)癥更需關(guān)注；但是，我們還需要認識發(fā)展中的HELLP,更需要認識與更多因素和疾病相關(guān)聯(lián)的HELLP綜合征。