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    通過(guò)一種新的DNA測序技術(shù)，研究人員首次繪制了致病菌全基因組甲基化標記圖譜。通過(guò)比較相關(guān)菌株之間的甲基化模式，他們發(fā)現了稱(chēng)作噬菌體的病毒感染細菌顯著(zhù)改變宿主的一種方式。

    布萊根婦女醫院（Brigham and Women's Hospital）、霍華德休斯醫學(xué)研究所研究員Matthew K. Waldor和紐約西奈山醫學(xué)院的Eric Schadt共同領(lǐng)導了這一研究。研究結果發(fā)表在11月8日的《自然生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）雜志上。

    Waldor一直在對導致2011年德國疾病爆發(fā)的大腸桿菌菌株進(jìn)行研究。他說(shuō)很明顯疾病爆發(fā)的早期階段引起疾病的病原體并不獨特，他感到奇怪是什么導致了它們不同尋常的毒性。在調查的過(guò)程中，他和同事們觀(guān)察發(fā)現致病大腸桿菌菌株（大腸桿菌O104:H4）相比強毒株某些基因的甲基化存在差異。

    一個(gè)生物體的基本遺傳藍圖存在于構成DNA的核苷酸序列中，而其他的信息則編碼在這些核苷酸的化學(xué)修飾中。眾所周知，在動(dòng)物和植物中甲基化作用是關(guān)閉基因。在一些模式細菌物種中，已知DNA修飾會(huì )影響染色質(zhì)復制、基因表達和毒性。但科學(xué)家們缺少細菌基因組中DNA甲基化效應的完整圖譜。

    當Waldor和同事們對之前觀(guān)察到的改變的甲基化模式進(jìn)行研究時(shí)，他們發(fā)現一種獨特的噬菌體（一種病毒）感染了這種強毒的大腸桿菌菌株。此外，當這一噬菌體侵入細菌細胞時(shí)，它配備的一種蛋白可以將甲基基團添加到DNA上。

    Waldor說(shuō)：“我們想知道噬菌體的甲基化系統是否會(huì )影響感染細菌的甲基化，它是否甚至能夠影響這一生物體的毒性。”

    為了解答這一問(wèn)題，Waldor研究小組轉而借助了一種稱(chēng)作單分子實(shí)時(shí)（SMRT）DNA測序的相對較新的技術(shù)。大部分的DNA測序方法只報告構成遺傳密碼的四種核苷酸——腺嘌呤、胞嘧啶、鳥(niǎo)嘌呤和胸腺嘧啶的序列。但SMRT測序以不同的方式運行。“利用這一技術(shù)，你可以檢測DNA合成，同時(shí)你可以獲得關(guān)于堿基次序的信息，你還可以獲得每個(gè)堿基添加的動(dòng)力學(xué)信息，” Waldor解釋說(shuō)。在2010年，Pacific Biosciences公司的研究人員發(fā)現堿基的化學(xué)修飾可以改變這些動(dòng)力學(xué)——例如如果模板堿基有甲基基團附著(zhù)，堿基的添加會(huì )減慢。

    這表明利用SMRT測序可以繪制出基因的化學(xué)修飾。Waldor研究小組不只是分析了單個(gè)基因，他們利用SMRT繪制了整個(gè)大腸桿菌O104:H4基因組的甲基化模式。他們發(fā)現了5萬(wàn)多個(gè)甲基化位點(diǎn)。“我們的論文第一次證實(shí)了這一技術(shù)能夠真正在全基因組水平上、以單核苷酸分辨率使用，” Waldor說(shuō)。

    科學(xué)家們還證實(shí)他們研究的大腸桿菌菌株具有11種控制甲基化的酶。其中七種是以前從未研究過(guò)的甲基轉移酶。Waldor團隊確定了這些甲基轉移酶往往將甲基基團添加到哪些基因序列上。隨后他們將注意力從感染致病菌O104:H4的噬菌體轉移到甲基轉移酶上。

    當大腸桿菌O104:H4感染噬菌體時(shí)，不僅增加了成千上萬(wàn)的甲基化位點(diǎn)，超過(guò)三分之一的細菌基因也改變了表達模式。“看到感染這一病毒能夠對整個(gè)基因組的轉錄產(chǎn)生如此深遠的全面效應，我們感到非常吃驚，” Waldor說(shuō)。病毒甲基轉移酶的存在影響了細菌的生長(cháng)率，盡管沒(méi)有最終影響它的全部毒性。

    Waldor說(shuō)進(jìn)一步研究對改變大腸桿菌特性至關(guān)重要的甲基基團將有助于研究人員了解甲基化對細菌生命周期、傳染力、甚至或許是耐藥性的作用。且SMRT技術(shù)現在可以應用于其他的細菌菌株和類(lèi)型。現在，這一方法只在細菌中起作用，但Waldor期望這一情況能迅速發(fā)生改變。

    他說(shuō)：“這就像有一臺新顯微鏡能看到過(guò)去從未見(jiàn)過(guò)的東西。它將推動(dòng)開(kāi)展新一代的研究了解細菌王國中DNA修飾的重要性，我們想不會(huì )太久就可應用到所有的生命王國中。”