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    肺癌在19世紀還是一種罕見(jiàn)的疾病。自20世紀以來(lái)，特別是20世紀下半葉后，肺癌的發(fā)病率和高死亡率呈逐年上升趨勢。最近幾年的研究表明，肺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉移和預后與其血管生成有著(zhù)密切的關(guān)系。有研究提示新生血管的形成與腫瘤細胞的無(wú)限增殖密切相關(guān)。近年發(fā)現許多新生血管因子，如VEGF（血管內皮生長(cháng)因子）、堿性成纖維生長(cháng)因子、纖維母細胞生長(cháng)因子、轉化生長(cháng)因子和血小板源性生長(cháng)因子等，其中血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)是目前發(fā)現的一種新的作用較強和特異的血管調節因子。VEGF（vascular  permeability  factor,VPF）又稱(chēng)血管通透因子，對血管內皮細胞的增殖、基膜水解和血管構建的作用較強，且特異性高，是誘導腫瘤血管形成作用較強和特異的調節因子。本文就血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的結構及其受體，主要生物學(xué)功能，以及與肺癌的關(guān)系特做如下綜述。

    1  血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的結構及分布

    血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)是1989年由Ferrara等從垂體濾泡星狀細胞體外培養液中首先純化出來(lái)的，并發(fā)現具有促血管內皮細胞有絲分裂的活性。與1983年Senger等從腫瘤細胞發(fā)現的一種蛋白質(zhì)，能引起小靜脈對血液中大分子物質(zhì)通透性增高的血管通透因子，二者經(jīng)蛋白質(zhì)序列和基因分析證實(shí)其為同一基因，是由不同剪切方式產(chǎn)生的系列產(chǎn)物。人血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)基因定位于第六對染色體的長(cháng)臂上，長(cháng)約14kb,由8個(gè)外顯子和7個(gè)內含子交替剪接構成。血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)是一種糖蛋白，分子量在34～45KD之間，由兩個(gè)分子量為17～22KD的相同亞基，通過(guò)二硫鍵形成二聚體，且只有以二聚體的形式存在才具有活性。各單體本身則無(wú)生物學(xué)活性。已發(fā)現的血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)家族成員有6個(gè)，分別是：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤(pán)生長(cháng)因子（PIGF）。血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)廣泛分布于體內各組織，如腦垂體、腎臟、腎上腺、卵巢等。在個(gè)體胚胎發(fā)育過(guò)程中，血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)可能參與胚胎體內血管的形成，在成人體內不但參與了正常血管形成過(guò)程，而且分布在沒(méi)有明顯的新生血管形成的部位如成年個(gè)體的心臟、腦組織、肺組織、腎臟及骨骼肌中。

    2  血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的受體及生物學(xué)功能

   血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)家族是一種高度特異的血管內皮有絲分裂原，通過(guò)與血管內皮細胞生長(cháng)因子受體結合，引起一系列的信號轉導，釋放多種細胞因子，刺激血管（淋巴管）內皮細胞增殖和遷移。促進(jìn)新生血管及淋巴管生成，在腫瘤的生長(cháng)和轉移中起重要作用，目前已發(fā)現的血管內皮生長(cháng)因子受體（VEGFR）有3種：分別是VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（Flk-1/KDR）和Flt-4。屬于TPK受體超家族。有含7個(gè)免疫球蛋白樣結構的胞外區，膜區及酪氨酸激酶區，均是跨膜受體，其共同特點(diǎn)是催化域內有酪氨酸激酶插入區，該酪氨酸激酶的活性通過(guò)受體和配體結合后而激活，由受體自身磷酸化而引起細胞內許多酶和其他反應。已證實(shí)人類(lèi)血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的受體為200KD含激酶插入區的KDR和180KD的兩種，均屬于酪氨酸酶受體家族第三型，其共同結構特點(diǎn)是：都含有一個(gè)由7個(gè)免疫球蛋白樣環(huán)組成的胞外區和一個(gè)短的跨膜區以及細胞內的酪氨酸激酶。其結構特點(diǎn)是胞內區段具有TPK活性區域，胞內區是與細胞內信號傳導相關(guān)的結構域，也是各種蛋白激酶的作用點(diǎn)和一些活性蛋白的結合區，當受體和細胞因子結合時(shí)，受體的TPK可被激活，即受體本身可介導信號傳遞。跨膜區功能是連接胞外區和胞內區將受體錨定于細胞膜，其構象的改變可能參與受體的信號傳導。VEGFR主要在內皮細胞上表達，當然在其他少數細胞上也有表達，如滋養層細胞、單核細胞和腎小球細胞上有VEGFR-1的表達，在造血干細胞和巨核細胞上有VEGFR-2的表達，在某些瘤細胞上也有VEGFR-1或VEGFR-2的表達。不同的VEGFR被VEGF活化后產(chǎn)生的效應不同，活化VEGFR-1缺陷的細胞上的VEGFR-2,可產(chǎn)生細胞增殖的效應，而活化VEGFR-2缺陷的細胞上的VEGFR-1,則產(chǎn)生細胞移行的效應，說(shuō)明由VEGFR-1和VEGFR-2介導的信號傳導不同，但其機制尚不清楚。

    血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的主要生物學(xué)功能為：
    （1）選擇性增長(cháng)血管內皮細胞有絲分裂，刺激內皮細胞增殖并促進(jìn)血管形成；
    （2）升高血管尤其是微小血管的通透性，使血漿大分子外滲沉積在血管外的基質(zhì)中，為腫瘤細胞的生長(cháng)和新生毛細血管網(wǎng)的建立提供營(yíng)養；
    （3）促進(jìn)腫瘤的轉移，腫瘤的增殖和轉移依賴(lài)血管生成血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)使血管內皮細胞分泌膠原酶和纖溶酶原，借以降解血管基底膜，同時(shí)，腫瘤組織內部新形成的微血管基膜不完善，這種性質(zhì)使腫瘤易于進(jìn)入血循環(huán)；
    （4）其他作用：血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)可誘導上皮細胞間隙出現及開(kāi)窗現象，可活化上皮細胞的胞質(zhì)小泡及細胞器。血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)直接刺激內皮細胞釋放蛋白水解酶，降解基質(zhì)，釋放更多的血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)，加速腫瘤的發(fā)展，細胞外蛋白酶又可激活細胞外基質(zhì)的結合性血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的釋放。血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)通過(guò)增加血管通透性使血漿蛋白包括纖維蛋白原釋放，形成纖維素網(wǎng)絡(luò )，為腫瘤生長(cháng)、發(fā)展和轉移提供了良好的基質(zhì)。淋巴內皮細胞的生長(cháng)與血管內皮細胞相似，均要受血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)等細胞因子的調控，血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)同樣有可能促進(jìn)腫瘤周?chē)馨凸茉錾瑥亩铀倭馨偷擂D移；
    （5）血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)可能抑制機體的免疫反應，促進(jìn)惡性腫瘤的浸潤與轉移。

    3  血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)與肺癌的關(guān)系

    3.1  血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)在肺癌的生長(cháng)、浸潤、轉移的作用

    腫瘤血管是腫瘤生長(cháng)和浸潤、轉移的形態(tài)學(xué)基礎，不僅向腫瘤組織提供豐富的營(yíng)養，也向腫瘤宿主輸出大量腫瘤細胞，導致腫瘤的擴散和轉移。肺癌的形成是一個(gè)非常復雜的過(guò)程，大體可分為兩個(gè)階段，即腫瘤細胞的克隆性增生階段及繼之而來(lái)的血管形成促進(jìn)腫瘤持續生長(cháng)的階段，它與某些基因的改變，細胞外基質(zhì)及細胞液微環(huán)境的改變，多種細胞因子的正負調節如纖維母細胞生長(cháng)因子（FGF）、轉化生長(cháng)因子（TGF）、血小板源性生長(cháng)因子（PDGF）和血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）等，其中血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)被認為是促進(jìn)血管形成的主要因素。它參與肺癌血管的再生，腫瘤的生長(cháng)和轉移。

   血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)和受體結合后，通過(guò)發(fā)揮以下作用而促進(jìn)肺癌的發(fā)生和發(fā)展：
    （1）直接刺激肺血管內皮細胞分化增殖和遷移，促進(jìn)血管的構建及生長(cháng)。加快基底膜降解，誘導內皮細胞成窩，促進(jìn)內皮細胞移動(dòng)，這不僅有利于血管生成，還有利于癌細胞脫落進(jìn)入肺血管或向鄰近纖維蛋白和結締組織基質(zhì)擴散，為腫瘤的浸潤轉移創(chuàng )造條件。
    （2）提高血管通透性，是已知最強的血管滲透劑，比組胺作用大5萬(wàn)倍，因此，血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)可刺激血漿蛋白等外滲并沉積在細胞外基質(zhì)，作為腫瘤基質(zhì)和毛細血管形成的基礎。
    （3）改變細胞外基質(zhì)。血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)可促進(jìn)內皮細胞表達血漿蛋白溶酶激活物（PA）及血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）以及誘導組織因子間質(zhì)膠原酶和蛋白水解酶等在內皮細胞的表達，從而改變細胞外基質(zhì)，誘導血管形成。
    （4）誘發(fā)惡性胸水。血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)與受體結合后通過(guò)一系列信號傳導機制導致血管內皮細胞分裂增殖，同時(shí)增加血管通透性，使血漿蛋白外滲，為胸腔積液形成提供了合適的微環(huán)境。
    （5）腫瘤血管生成也有利于腫瘤細胞浸潤淋巴管，促進(jìn)腫瘤向淋巴結轉移。
    （6）血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)尚可通過(guò)抑制腫瘤宿主的免疫系統促進(jìn)腫瘤轉移。

    3.2  血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)在肺癌組織中的表達及其表達調控

    Trape等采用ELISA法定量研究，顯示肺癌患者血清血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)水平顯著(zhù)高于良性疾病及健康人（P<0.001），以450ng/L為限，進(jìn)而認為血清血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)水平對肺癌具有診斷價(jià)值，但與組織類(lèi)型和臨床分期無(wú)相關(guān)。而Matsuyama等用相同方法研究，發(fā)現血清血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)水平隨臨床分期上升有很明顯升高（P<0.0001），提示血清血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)水平可用于推測病情進(jìn)展情況。肺癌患者呼吸道血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)含量變化關(guān)于這一方面的研究還較為有限。Ohta等用ELISA定量研究支氣管肺泡灌洗液（BALF）VEGF含量，發(fā)現肺癌患者病側及健側肺BALF的含量較良性肺疾病的含量高，單就健側肺比較，肺癌較良性肺疾病的升高更為明顯（P=0.047）。血漿血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)水平與性別、年齡、腫瘤所在部位、組織學(xué)類(lèi)型無(wú)關(guān)。有研究表明，肺癌組織中微血管密度25±5和VEGF陽(yáng)性表達率51%明顯高于正常肺組織中微血管密度14±7和VEGF陽(yáng)性表達率17%（P<0.05）；肺鱗癌和腺癌中血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的陽(yáng)性表達率與微血管密度比較差異無(wú)顯著(zhù)性（P>0.05），高、中、低分化肺癌組織中血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的陽(yáng)性表達率分別為13%、58%和82%，三者比較差異有顯著(zhù)性（P<0.05）。

    Volm等研究發(fā)現，無(wú)論是在體外培養的肺癌細胞中，還是在腫瘤細胞接種無(wú)胸腺裸鼠形成荷瘤裸鼠動(dòng)物模型的腫瘤細胞中，抑或是在人體肺癌組織中均有血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的高表達。原位雜交顯示VEGFmRNA主要分布在腫瘤細胞中，而腫瘤細胞外缺乏VEGFmRNA，這提示血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)是由腫瘤細胞產(chǎn)生的。免疫組化染色顯示VEGF在肺癌細胞和癌旁的新生血管內皮上都有明顯陽(yáng)性，提示血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)是通過(guò)旁分泌機制促進(jìn)血管生成的。血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)在肺癌的不同組織學(xué)類(lèi)型中表達程度有明顯差異，即腺癌組織中血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)表達度比鱗癌組織顯著(zhù)增高，VEGF的表達與肺癌的淋巴結合遠處轉移有密切聯(lián)系，血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)表達陽(yáng)性者，淋巴結合遠處轉移明顯增高。血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的表達與腫瘤的分化程度亦密切相關(guān)，低分化者的表達明顯高于高分化者。

    多數研究顯示血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的表達與肺癌的預后有明顯相關(guān)，高表達者預后較差。一般認為在肺癌組織中血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的表達與性別、年齡及腫瘤分期無(wú)明顯相關(guān)。V血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)抗體及血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)受體試驗證明，血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)抗體可抑制肺癌的發(fā)展，阻斷血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)受體的活性，可抑制腫瘤的血管形成和發(fā)展。Brekken等用抗人特異性VEGF抗體（2C3）治療裸鼠負荷肺癌，結果發(fā)現該抗體使裸鼠血管通透性下降，并劑量依賴(lài)性的抑制瘤體的生長(cháng)。研究證明2C3選擇性抑制VEGF結合VEGFR22（flk21），從而抑制腫瘤細胞的生長(cháng)、存活和血管重建。目前已構建多種血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)抗體并進(jìn)入臨床試驗，如rhuMAb VEGF，在針對晚期肺癌的Ⅱ期臨床試驗中，聯(lián)合化療使病情進(jìn)展減緩，生存期延長(cháng)。與VEGFR相關(guān)的另一類(lèi)藥物是VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，能顯著(zhù)抑制血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)高表達腫瘤細胞株的生長(cháng)，并阻斷胸水的形成。

    3.3  抗血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)治療肺癌研究進(jìn)展

    血管內皮抑制素（endostatin）的體外實(shí)驗證明，其對接種Lewis肺癌小鼠有明顯的抑瘤作用。免疫組化表明內皮抑素能阻斷血管生成，并通過(guò)抑制血管生成使腫瘤處于休眠狀態(tài)，從而起到抗腫瘤作用。血管生成抑制劑有較好的特異性，劑量小，療效高，不良反應少，不易發(fā)生耐藥，目前已有近30種血管生成抑制劑分別進(jìn)入Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗。腫瘤生長(cháng)與轉移是一個(gè)依賴(lài)于血管生成的過(guò)程，腫瘤血管形成是由腫瘤細胞和腫瘤浸潤炎癥細胞如巨噬細胞或肥大細胞產(chǎn)生的促血管形成因子所介導的。血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)與其他生長(cháng)因子不同，它的高親和力受體主要局限于內皮細胞，這決定它與腫瘤血管生成有密切關(guān)系。抑制血管內皮生長(cháng)因子(VEGF),減少血管生成，切斷腫瘤血供是近年來(lái)治療肺癌的研究熱點(diǎn)。近5年來(lái)，隨著(zhù)基因轉移技術(shù)的成熟，基因治療被廣泛應用于腫瘤治療中。

    目前抗腫瘤血管形成基因治療主要是通過(guò)以下三個(gè)途徑進(jìn)行：
    （1）下調促血管形成因子的表達。
    （2）誘導抗血管形成因子的生長(cháng)。
    （3）合成重組的可溶性受體，以競爭性抑制促血管形成因子與相應的血管內皮細胞受體結合。

    近年來(lái)，以下一些試驗表明，抗血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)治療肺癌研究已取得了令人鼓舞的結果。野生型P53基因是一種抑癌基因，具有調節細胞增殖周期和誘導細胞程序性死亡等抑癌功能，它的失活對腫瘤形成起重要作用。P53基因突變將激活血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)表達，增加新生血管數量，促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。Oshika等采用單克隆抗體阻斷血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)與VEGFR的結合，從而阻斷了血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)導致的血管通透性的增加，并抑制腫瘤的生長(cháng)。這表明，VEGF抗體抑制肺癌生長(cháng)和轉移的作用不是直接抑制腫瘤細胞的生長(cháng)，而是通過(guò)抑制腫瘤血管的形成來(lái)實(shí)現的。腫瘤血管形成被抑制后，腫瘤的營(yíng)養來(lái)源和轉移通道被阻斷，可以到達治療腫瘤的目的。反義RNA是一類(lèi)很小的轉錄彌散物，能與特異mRNA順序互補配對，從而阻斷mRNA翻譯成蛋白質(zhì)。Leung等將腺病毒介導的相關(guān)血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)反應mRNA導入腫瘤細胞，培養時(shí)血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的表達減少，將瘤細胞種植與裸鼠皮下，結果發(fā)現腫瘤生長(cháng)受到明顯抑制，血管生成減少，壞死增加。核酶（ribozyme）是具有催化活性的RNA,可序列特異性地切割RNA分子，根據核酶二級結構的自我剪切模型和理論，人們可設計出各種所需要的核酶及其基因，用以剪切有害基因轉錄出的mRNA或其前體，從而抑制腫瘤基因的表達。Oshika等將針對外顯子6的錘頭狀核酶導入非小細胞肺癌系OZ-6PVR,結果VEGF  mRNA受到明顯抑制，將OZ-6PVR細胞以1×105接種于裸鼠體內，無(wú)1例形成腫瘤，而對照組在8周內都長(cháng)出了腫瘤。

    4  展望

    抗血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)治療可促進(jìn)肺癌細胞壞死及凋亡，是肺癌治療的一個(gè)新的領(lǐng)域，與傳統的直接殺傷腫瘤細胞的化療相比，它具有特異性強，不易產(chǎn)生耐藥性，不受腫瘤細胞周期限制等優(yōu)點(diǎn)，目前的實(shí)驗研究已取得了令人滿(mǎn)意的結果。亟待解決的問(wèn)題：一是抗血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)治療與化療一樣，只能使腫瘤縮小，不能達到根治性治療的目的；另外，抗血管形成治療的器官靶向性等問(wèn)題也未得到很好的解決。相信隨著(zhù)對肺癌血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)研究的進(jìn)一步深入，這些問(wèn)題將會(huì )逐步得到解決，抗血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)將會(huì )成為治療肺癌最有前景的策略之一。