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     電子顯微鏡下的艾滋病病毒

    艾滋病發(fā)現30年以來(lái)，在疫苗開(kāi)發(fā)與病毒的斗爭中，人類(lèi)屢屢受挫，一直處于下風(fēng)。那么，人類(lèi)到底是繼續在傳統疫苗開(kāi)發(fā)的道路上整合改造，還是徹底放棄使用傳統疫苗預防的思路，另辟蹊徑？

    1984年，HIV（艾滋病病毒）被分離出來(lái)。

    這個(gè)消息曾讓整個(gè)世界為之振奮，美國衛生與公共服務(wù)部部長(cháng)瑪格麗特·赫克勒當時(shí)對艾滋病疫苗充滿(mǎn)信心：“它的發(fā)現使我們能夠在未來(lái)研制出預防艾滋病的疫苗……我們希望大約兩年內能夠有可用來(lái)測試的艾滋病疫苗。”

    25年后，美國科學(xué)促進(jìn)會(huì )主席大衛·巴爾迪摩卻不得不直面現實(shí)：“基于艾滋病病毒復雜的變異性，研究者們至少在25 年或30 年之內不可能找出有效的、適用于人類(lèi)的艾滋病疫苗來(lái)……甚至人類(lèi)可能永遠也找不到這種艾滋病疫苗了。”

    然而，事實(shí)正是如此。艾滋病發(fā)現已來(lái)的30年，在疫苗開(kāi)發(fā)與病毒的斗爭中，人類(lèi)屢屢受挫，一直處于下風(fēng)。那么，人類(lèi)到底是繼續在傳統疫苗開(kāi)發(fā)的道路上整合改造，還是徹底放棄使用傳統疫苗預防的思路另辟蹊徑？

    屢戰屢敗

    一次給科學(xué)家信心較大打擊的事件發(fā)生在2007年。當年的《科學(xué)》雜志稱(chēng)， “HIV-1”疫苗的失敗，使“艾滋疫苗研究遭到了一次致命打擊”。

    這種疫苗之所以被科研專(zhuān)家們寄予厚望，是因為它運用遏制HIV病毒生存環(huán)境而控制其本身生長(cháng)的全新思路，并且在對猴子試驗中獲得明顯成功。

    然而，它仍舊在臨床實(shí)驗中被判定為無(wú)效，就如之前的若干次失敗一樣。更令人不可接受的是，注射疫苗甚至有可能面臨著(zhù)更大的感染風(fēng)險。

    2004 年， 默克公司就聯(lián)手美國國家過(guò)敏和傳染性疾病研究所等機構，開(kāi)始了被稱(chēng)為“步伐”的研究計劃。

    1500 名18 歲到45歲的志愿者參加了這項實(shí)驗。這些來(lái)自全國各地的志愿者尚未感染HIV 病毒，但都是艾滋病高危人群。

    志愿者被分為兩組，一組被注射帶有整合酶抑制劑的疫苗，另一組注射了毫無(wú)實(shí)際作用的安慰劑。

    最終，被注射疫苗的一組志愿者中，有24 人感染；而對照組則有21 人感染艾滋病病毒，并無(wú)顯著(zhù)區別。研究表明，該載體疫苗激活的Ad5型T細胞甚至可能使接種者更易感染艾滋病病毒。

    2009年，艾滋病疫苗似乎又燃起新的希望。來(lái)自美國軍方和泰國**的研究人員稱(chēng)，他們歷時(shí)三年對16400名泰國人進(jìn)行的調查研究表明，接種了疫苗RV144的人感染艾滋病的可能性降低了31%。

    RV144 被稱(chēng)為“聯(lián)合疫苗”，是由兩種有過(guò)失敗“前科”的舊疫苗聯(lián)合而成。其設計初衷是部分RV144使機體能夠未雨綢繆，并在遇到HIV時(shí)發(fā)揮強力的抵抗作用；另一部分起到增強免疫反應、加強攻擊力度的作用。

    不過(guò)，就是這31%的有效率，也存在種種爭議。實(shí)驗表明，8200名接種疫苗的志愿者中有51人感染艾滋病，而無(wú)接種的另外8200人中，則有74人感染。

    種種分析表明，該研究團隊的統計方法使用了效率最高的一種數據，而用其他角度來(lái)分析，有效率將降至26%，甚至8%。

    事實(shí)上，連研究報告的作者都承認，即使是31%，在統計上也無(wú)足輕重，沒(méi)有哪個(gè)國家會(huì )批準生產(chǎn)有效性如此差的疫苗。

    為時(shí)6年、唯一一次志愿參與者超過(guò)萬(wàn)人的艾滋病疫苗實(shí)驗最終未以勝利告終。

    2007年到2011年，人們經(jīng)歷了HIV疫苗研究史上難以承受之痛。它時(shí)而給人巨大希望，時(shí)而又澆上一盆刺骨冷水。時(shí)至今日，全球已有超過(guò)35種疫苗在過(guò)去28年先后進(jìn)入臨床試驗階段，數萬(wàn)名志愿者參與。

    然而奇跡依然沒(méi)有降臨。

    病毒與疫苗

    1796年，英國外科醫生愛(ài)德華·詹納制成的牛痘疫苗，在消滅天花的慘烈戰役中立下了首功。

    自此，疫苗給人類(lèi)帶來(lái)一項又一項禮物：1879年霍亂疫苗， 1821年結核病疫苗，1952年小兒麻痹癥疫苗，1981年乙型肝炎疫苗誕生……

    作為預防手段，疫苗效果極其理想——人們使用疫苗控制性地將病毒刺激機體，從而使其自動(dòng)產(chǎn)生抗體而不會(huì )再受該種病毒感染。通常，它分為滅活疫苗、減毒活疫苗、類(lèi)毒素、基因工程疫苗等。

    在步入基因組學(xué)時(shí)代，科學(xué)家們往往通過(guò)微生物（包括病毒）的基因組信息來(lái)確定疫苗的設計方案——既精準又高效。

    然而，病毒并不會(huì )束手就擒。為了躲過(guò)人體免疫系統的追擊，它們通過(guò)改變部分遺傳信息變異來(lái)偽裝自己。就像罪犯通過(guò)化妝，來(lái)逃脫公安局通過(guò)罪犯備案照片的排查。

    而疫苗的作用，恰恰是將病毒這一罪犯的“音容笑貌、身體特征”告知機體警察——免疫系統，“防患于未然，不打無(wú)把握之戰”。

    病毒與疫苗這對冤家，就這樣不斷地斗智斗勇。

    癥結何在

    目前來(lái)看，老奸巨猾的HIV病毒完勝疫苗，得益于其區別于其他病毒的特殊性。

    HIV進(jìn)化極其快速，而且這個(gè)過(guò)程非常不精確。它每天大約能產(chǎn)生1000億個(gè)新的病毒粒子，因為其擁有一個(gè)沒(méi)有校正功能的逆轉錄酶，復制過(guò)程中會(huì )有大量的錯誤出現，從而產(chǎn)生一大群各不相同的個(gè)體，極易產(chǎn)生變異。

    這直接導致一位艾滋病患者體內包含的艾滋病毒顆粒有1萬(wàn)到10萬(wàn)種之眾，疫苗要想精準識別，難度可見(jiàn)一斑。

    另外，HIV的保守位點(diǎn)（不易發(fā)生突變的部分）往往隱藏在顆粒深處，不會(huì )輕易被疫苗識別。這使得抗體即便與病毒相見(jiàn)，也未必能相識。不僅如此，疫苗激發(fā)出的抗體，在HIV從一個(gè)細胞直接感染另一細胞過(guò)程中，很難和病毒打上照面，有勁難使。此外，某些糖基化作用還為病毒豎起厚厚盾牌，阻礙抗體與病毒發(fā)生中和。

    再次，HIV忍耐的本領(lǐng)也不小，潛伏期可達數十年之久，免疫系統往往忽視這種“表面的平靜”。

    對于疫苗研究來(lái)說(shuō)，缺少合適的動(dòng)物模型更是一個(gè)棘手的障礙。

    除人類(lèi)之外唯一能感染HIV的靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物只有黑猩猩。然而，HIV在其體內復制水平很低，不會(huì )引起任何艾滋病癥狀；另外，黑猩猩昂貴的價(jià)格和倫理因素，也限制了實(shí)驗模型的建立。

    事實(shí)上，艾滋病疫苗研究領(lǐng)域還有一個(gè)關(guān)鍵性障礙，那就是對艾滋病發(fā)病機理的基礎機制的理解不足。傳統方法無(wú)法預防HIV的感染以及病毒感染引起、十分復雜的免疫激活反應。

    要知道，目前進(jìn)入臨床觀(guān)察的近30種艾滋病候選疫苗幾乎均以刺激細胞免疫反應為目標設計，大量重復性的工作在各地的研究小組內展開(kāi)，均以失敗告終。

    正因如此，不少聲音稱(chēng)，艾滋病疫苗研究在熱衷于臨床試驗的方向上已走得過(guò)遠了。《自然—醫學(xué)》雜志資深編輯克萊爾·湯瑪斯采訪(fǎng)25位艾滋病領(lǐng)域權威后稱(chēng)，人類(lèi)在未來(lái)10~15年內將很難得到期望的艾滋病疫苗。

    不過(guò)，也有部分科學(xué)家充滿(mǎn)信心。清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心張林琦認為，既然HIV進(jìn)入人體后可以8~10年甚至終身不發(fā)病，證明人體本身有可能抵抗該病毒，只是尚未找到*的命門(mén)。

    美國格蘭斯通病毒學(xué)和免疫學(xué)研究所教授勞拉·納波利塔諾也認為，目前艾滋病研究只是誤入歧途。“我們的每一次失敗都確認了一條錯誤的路，但是我們從不懷疑我們終究會(huì )取得成功……”

    《中國科學(xué)報》 （2012-01-21 A2 新知）