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    [美國安阿伯市密歇根大學(xué)內科學(xué)系全科醫學(xué)分布等 肯尼斯·M·蘭加等◎

    [臨床綜述] 輕度認知損害的診斷與管理（上）

     MCI的藥理學(xué)治療

    目前，在MCI的治療方面，尚無(wú)藥物被證實(shí)有效。研究并未表明在第1年和第3年時(shí)，膽堿酯酶抑制劑可以降低MCI進(jìn)展至癡呆的危險。此外，基于1項對4項試驗（1960名參與者）進(jìn)行的薈萃分析以及另1項對9項試驗（5149名參與者）進(jìn)行的薈萃分析結果，膽堿酯酶抑制劑短期治療（個(gè)月），對認知功能的療效有限或者沒(méi)有顯著(zhù)療效（表1），且可使不良反應大量增多。因此，不推薦膽堿酯酶抑制劑和美金剛用于MCI的治療，目前也尚無(wú)FDA批準的MCI治療藥物。銀杏是一種廣泛用于改善認知和記憶的草藥補充劑，隨機試驗未能表明其可預防MCI或認知正常個(gè)體的認知減退。同樣，在1項隨機對照試驗中，對老年男性給予睪酮補充治療，對認知功能也并無(wú)益處。

    血管危險因素的控制

    不管腦血管損傷的影像學(xué)證據如何，預防卒中和控制血管危險因素有可能降低MCI進(jìn)展至癡呆的危險。發(fā)生一次急性卒中和亞臨床梗死就可加速認知的減退，且可促使MCI患者進(jìn)展為癡呆。血管（疾病）引起認知損害很常見(jiàn)，許多MCI患者有神經(jīng)變性和腦血管疾病的病理學(xué)證據。卒中的一級和二級預防策略包括血壓控制、戒煙、他汀類(lèi)治療、抗血小板治療以及對心房顫動(dòng)的抗凝或抗血栓治療。

    血壓控制有可能降低癡呆危險，其作用與臨床預防卒中無(wú)關(guān)。在對2418例成人（平均年齡70歲）進(jìn)行的歐洲收縮期高血壓（Syst-Eur）試驗中，對單純收縮期高血壓治療2年，癡呆發(fā)生率降低50%（3.8例/1000患者-年對7.7例/1000患者年，P=0.05）65.對4項安慰劑對照試驗（16595例患者）進(jìn)行的1項薈萃分析也表明，抗高血壓治療可減少癡呆的發(fā)生（HR=0.87,95%CI為0.76——1.00,P=0.045）。關(guān)于抗高血壓治療預防認知減退（特別是對于高齡老人）證據基礎的穩固性，是有爭論的，因為數項隨機對照試驗[RCTs,包括HYVET-COG（高齡老人高血壓試驗認知功能評估）]以及薈萃分析得出了陰性結果。收縮壓升高或惡化以及吸煙，均可增加大腦白質(zhì)病變的進(jìn)展危險，而這又與信息處理速度和執行功能域的認知減退有關(guān)。試驗尚未證實(shí)他汀類(lèi)治療或強化血糖控制，可不通過(guò)預防卒中來(lái)降低癡呆的危險。

    美國國家聯(lián)合委員會(huì )第8次報告（JNC）8最近推薦，對于年齡≥60歲的成人，高血壓治療目標為血壓<150/90mmHg.鑒于收縮壓較大的變異性與卒中、大腦白質(zhì)病變進(jìn)展、海馬體積較小以及認知損害相關(guān)，在選擇抗高血壓治療方案時(shí)，特別是對于血壓變異性明顯的患者，臨床醫師可考慮能夠減小血壓變異性的藥物治療（鈣通道阻滯劑或者噻嗪類(lèi)利尿藥），盡管該問(wèn)題尚沒(méi)有得到解決。避免對高血壓和糖尿病的過(guò)度治療具有重要意義，因為低血壓和低血糖均可增加認知減退以及其他患者損害的危險。

    患者的治療

    盡管尚無(wú)藥物被證實(shí)或者獲批用于治療MCI,但是，優(yōu)化患者的一般醫學(xué)和功能狀態(tài)，并且對諸如開(kāi)車(chē)和居家安全等問(wèn)題提供咨詢(xún)服務(wù)，可以使患者和照護者的幸福感最大化，并且降低了不良轉歸發(fā)生危險（框3）。MCI個(gè)體發(fā)生步態(tài)障礙、運動(dòng)能力減退以及跌倒的危險增加。執行一項要求注意力集中的任務(wù)時(shí)的步態(tài)評估（雙重任務(wù)測試），有可能檢出能從個(gè)性化干預措施中獲益的運動(dòng)控制和執行問(wèn)題。由于未經(jīng)治療的視力和聽(tīng)力問(wèn)題與認知減退有關(guān)，因此，優(yōu)化視敏度和聽(tīng)敏度可以增強（認知）功能。對于睡眠呼吸障礙患者，應用CPAP（持續氣道正壓通氣）也可降低認知障礙發(fā)生進(jìn)展的危險，盡管仍然有必要進(jìn)行具有確定意義的臨床試驗。  

    盡管抑郁和植物癥狀（vegetative symptoms）可導致或促使MCI的發(fā)生，但至于對抑郁癥進(jìn)行治療是否會(huì )改善認知損害，或降低MCI或癡呆的發(fā)生危險，目前的證據尚不一致。鑒于抗膽堿能藥物對老年人認知功能具有負面影響的證據越來(lái)越多，應避免應用具有顯著(zhù)抗膽堿能特性的抗抑郁藥物（例如阿米替林、去甲替林和帕羅西汀）治療。在老年人中，嘗試停用和簡(jiǎn)化藥物治療方案，可能會(huì )改善認知功能。

    行為方面的咨詢(xún)服務(wù)

    F醫師：有時(shí)，（將病人）轉診接受物理治療，以促進(jìn)有氧鍛煉是有用的…我也建議她保持用腦…到室外去，以及…和其他人在一起，這對于**大腦是非常重要的方法…并且有助于維持大腦的功能。

    來(lái)自RCTs和臨床研究的不太多的證據表明，各種行為干預措施，尤其是有氧運動(dòng)和腦力活動(dòng)，對MCI老年人的認知功能可能有小而有益的作用（表1和表2）。幾項對患有MCI或有MCI危險的、居住在社區的成人進(jìn)行的RCTs已表明，在18個(gè)月隨訪(fǎng)期內，在家中里進(jìn)行的或有專(zhuān)業(yè)指導的有氧運動(dòng)或抗阻力訓練項目，能輕度改善認知能力，特別是執行功能（表2）。聯(lián)合有氧運動(dòng)和腦力活動(dòng)，對MCI患者可能有益。對126例有記憶問(wèn)題且不運動(dòng)老年人的腦力活動(dòng)和鍛煉（MAX）RCT表明，無(wú)論體力活動(dòng)（有氧運動(dòng)與拉伸鍛煉比較）和腦力活動(dòng)（強化與教育視頻比較）的類(lèi)型如何，1個(gè)為期12周的、聯(lián)合了體力和腦力活動(dòng)的項目，與總體認知功能發(fā)生較小的顯著(zhù)改善相關(guān)。觀(guān)察性研究表明，地中海飲食也可以降低MCI轉化為癡呆的危險。

    其他的觀(guān)察性研究表明，參加社交活動(dòng)可以降低認知減退危險，并且能維持記憶力，尤其是對于受教育年限不足12年或者患有血管疾病的成人。關(guān)于多學(xué)科照護方案或者支持性照護干預（例如，咨詢(xún)服務(wù)、教育、互助組）對MCI患者或其家庭的有效性，由于缺乏設計良好的RCTs16,并且一項納入了許多癡呆患者的RCT得出了陰性結果（表1），因而對此所知甚少。幾項小型RCTs發(fā)現，心理療法可能些許提高了患者對MCI診斷的接受度，并且還可以為重要的家庭成員提供知識、洞察力、接受度以及應對技能（表2），但是，這有待進(jìn)行較大型的RCTs.

    小型RCTs以及臨床研究表明，進(jìn)行認知干預6——12個(gè)月，可中等程度地改善MCI或輕度癡呆患者的認知功能，然而，改善常常特定于所針對的認知域，可能并不優(yōu)于活性對照，也可能未對日常功能有改善作用（表1）。此外，由于各項研究之間存在異質(zhì)性，故難以對認知干預的特定組分作出推薦。

    MCI患者經(jīng)常出現的一個(gè)問(wèn)題是駕駛安全性問(wèn)題。盡管醫學(xué)及交通學(xué)會(huì )組織存在普遍共識，即中重度癡呆患者由于發(fā)生交通撞車(chē)的危險顯著(zhù)增加，因而不應開(kāi)車(chē)，關(guān)于MCI患者駕駛能力損害的證據尚不清楚。臨床醫師應通過(guò)詢(xún)問(wèn)患者和家庭，獲取患者駕駛能力損害的指征，包括最近發(fā)生機動(dòng)車(chē)事故或僥幸脫險，患者的駕駛行為變化（例如速度、維持在車(chē)道內的能力、路標理解力），或在熟悉區域發(fā)生迷路的事件。對于安全駕駛，進(jìn)行視覺(jué)空間和執行功能（畫(huà)鐘測試和連線(xiàn)測試）、認知域缺陷的測試被認為具有重要意義，或者正式的駕駛評估可能可提供有用的信息。即使是醫師和（或）家庭均建議停止駕駛，患者也常常并不愿意，因此，及早反復對停止駕駛的建議進(jìn)行討論可能非常必要，在早期咨詢(xún)中，建議轉乘公共交通工具或者其他選擇可能是有用的。尚沒(méi)有法律要求醫師將MCI患者報告至當地的機動(dòng)車(chē)輛管理部門(mén)，但是，有些州強制要求報告診斷為癡呆的患者。

    隨訪(fǎng)

    推薦對認知能力進(jìn)行連續評估，因為“進(jìn)行性認知減退提供了額外證據，證明某個(gè)體患有‘AD所致的MCI’”.縱向隨訪(fǎng)以及連續認知評估也有用，因為它們可對1例患者在基線(xiàn)時(shí)的真實(shí)認知功能和隨著(zhù)時(shí)間變化認知功能的軌跡進(jìn)行更清楚的評估，降低因焦慮、疲勞或者急性疾病而使單次評估表現較差、導致MCI假陽(yáng)性診斷的發(fā)生危險。然而，對于縱向認知評估的最佳時(shí)機、選擇以及成本效益，目前仍尚不清楚。情節記憶測試可以檢出在幾年之內進(jìn)展至阿爾茲海默病可能性較大的MCI患者。推薦采用常規認知篩查工具（例如，MoCA），在懷疑為MCI的個(gè)體中檢出癡呆。對日常功能的連續評估，可以檢出更有可能發(fā)生癡呆的MCI患者，可能預示癡呆的發(fā)生，并且可能辨別出對額外資源的需求。

    目前，在臨床實(shí)踐中，尚無(wú)神經(jīng)影像學(xué)或實(shí)驗室檢測被推薦用于預測MCI向癡呆進(jìn)展。盡管特殊大腦影像學(xué)檢查所見(jiàn)（例如，Aβ沉積，內側顳葉萎縮，海馬萎縮或顳頂皮質(zhì)低灌注或代謝減退），與進(jìn)展的發(fā)生危險增加有關(guān)，但是這些結果一般缺乏特異性。腦脊液檢查顯示Aβ42水平降低，τ水平升高，或者Aβ42/τ比值降低，意味著(zhù)進(jìn)展至癡呆的可能性增加，然而，對于1例特定的患者，這些結果可能模棱兩可或者存在矛盾，各個(gè)中心可能存在變異，并且診斷準確性以及陽(yáng)性預測值也欠佳。對于65歲之前表現出認知改變的成人，不推薦進(jìn)行淀粉樣前體蛋白、早老素1或早老素2突變的常規遺傳學(xué)檢測，也不推薦對老年人進(jìn)行APOE e4等位基因的常規遺傳學(xué)檢測。

    一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題是，對于懷疑為MCI的患者，是否需要專(zhuān)家會(huì )診。鑒于目前有效MCI治療的有限證據，會(huì )診主要用于確診，以及幫助識別出可逆性病因。

    預后

    J先生：你很擔心…這件事情[是否]會(huì )變得更糟，可能會(huì )，但是，是以什么速度進(jìn)展？…關(guān)于所有這些事情的未來(lái)，無(wú)論是安全性還是決策，都并不確定，…而且醫師似乎也不知道。這非常令人沮喪。

    關(guān)于MCI患者的預后，目前尚不確定，并且，如同J先生所明確表達的，對未來(lái)的不確定性是擔憂(yōu)的主要來(lái)源。與普通人群相比，雖然MCI患者發(fā)生癡呆的危險增加，但是，研究所報告的結果變異性很大。根據研究的國家以及人群的不同，報告的MCI轉為癡呆的年轉化率從低于5%到12%——20%.可以忠告患者，每年有少數患者可以進(jìn)展至癡呆，但是，即使是在10年之后，很多MCI患者（40%——70%）也并不會(huì )進(jìn)展至癡呆。重要的是，一些MCI患者（占15%——20%）在1——2年后會(huì )出現認知改善，盡管后者將來(lái)發(fā)生認知減退的危險仍然可能增加。

    MCI進(jìn)展的危險因素包括年齡較大，受教育的年限較短，卒中，糖尿病，以及MCI健忘亞型。存在A(yíng)POE e4等位基因可使MCI進(jìn)展至阿爾茲海默病癡呆的危險輕度增加。相反，與從MCI逆轉至認知正常的可能性增加相關(guān)的因素包括年齡較輕，受教育的年限較長(cháng)，基線(xiàn)時(shí)的認知功能較強，以及非健忘型的單一MCI類(lèi)型。正在進(jìn)行的研究旨在檢出哪些MCI患者最有可能進(jìn)展至癡呆，尤其是阿爾茲海默病癡呆，以便給予針對性的干預措施。

    重要的是告知（患者或監護人），臨床醫師不能自信地預測J夫人進(jìn)展至癡呆的具體危險。指南建議，采用缺陷分型（健忘型或非健忘型MCI）、并排除認知損害的其他原因（血管、外傷、抑郁癥、醫學(xué)并存疾病），來(lái)對進(jìn)展危險進(jìn)行評估。然而，MCI是一種臨床診斷，該診斷對阿爾茲海默病癡呆的預測準確性有變異，取決于患者的年齡和所應用的MCI定義。此外，MCI亞型分類(lèi)并不能準確預測腦病理學(xué)（改變）。盡管健忘型MCI被認為是阿爾茲海默病癡呆的一種前驅癥狀，但有30%發(fā)生癡呆的健忘型MCI患者，其主要腦病理學(xué)（改變）并不是阿爾茲海默病。

    現有的預測MCI進(jìn)展的模型存在局限性，包括辨別力較差以及陽(yáng)性預測值較低。總之，需要更好的預測模型，它能夠闡釋有認知減退危險老年人中的人口統計學(xué)、臨床、神經(jīng)精神病學(xué)、生物學(xué)以及病理學(xué)異質(zhì)性。

    競爭性危險是另一個(gè)需要考慮的重要因素，盡管MCI患者發(fā)生癡呆的危險增加，其死亡率也增加。危險預測模型應對MCI患者死于競爭性病因（尤其是心血管疾病和癌癥）之前發(fā)生癡呆的可能性進(jìn)行評估。遺憾的是，與死于非癡呆性原因的危險相比，J夫人發(fā)生癡呆的絕對危險，或她在未來(lái)幾年內認知能力能否穩定或出現改善，目前臨床醫師并未掌握她的充分信息。

    未來(lái)的方向

    老年人會(huì )擔憂(yōu)認知減退問(wèn)題，大多數患者偏愛(ài)能夠提示未來(lái)發(fā)生阿爾茲海默病危險的測試。這些因素連同危險分層診斷技術(shù)的變化，預示著(zhù)MCI診斷和管理指南很可能會(huì )在未來(lái)10年內處于不斷變化和有爭議的狀態(tài)中。

    由于目前可用的干預措施對預防或者延緩MCI進(jìn)展至癡呆的有效性有限，導致下列問(wèn)題的重要性增加：臨床醫師就干預措施的益處與危險之間的平衡進(jìn)行討論，以及患者日后的生活目標和對醫學(xué)干預措施的偏好。鑒于與MCI診斷測試相關(guān)的巨大的財政成本，以及情緒困擾和社交恥辱感，一些患者和家庭可能選擇放棄進(jìn)行診斷性評估。如果有朝一日找到一種安全有效的、可用于阿爾茲海默病臨床前期和癡呆的緩解病情藥物，那么，有關(guān)何時(shí)以及如何診斷和治療MCI（以及阿爾茲海默病臨床前期）的臨床決策，很可能就會(huì )發(fā)生顯著(zhù)的變化。與此同時(shí)，初級醫療機構臨床醫師可為像J夫人一樣的患者踐行健康的生活方式行為提供支持，將因多重用藥和并存疾病的危險降至最低，為患者和家庭提供關(guān)于如何最好地規劃未來(lái)的咨詢(xún)服務(wù)。