幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

    潰瘍性結腸炎（UC）是一種累及結直腸黏膜、黏膜下層的慢性非特異性炎性疾病，其原因和發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為與免疫、遺傳、腸道菌群等因素有關(guān)。目前UC的治療目標包括誘導緩解和維持緩解，長(cháng)期無(wú)激素的緩解可使UC相關(guān)的結直腸癌風(fēng)險最小化。益生菌是一類(lèi)在攝入足夠量后能定植于人體腸道、對宿主有益的活性微生物的總稱(chēng)，它能改變宿主菌群量和活性，可能有益于UC的維持緩解。本文就益生菌在UC維持緩解中的作用作一綜述。

    1、UC患者存在腸道菌群紊亂

    應用糞便細菌培養、端片段多態(tài)性檢測細菌16sRNA等方法研究UC患者的糞便菌群，結果顯示與健康人相比，UC患者的糞便菌群多樣性降低，菌群構成也發(fā)生改變，表現為擬桿菌屬和梭狀菌屬子群比例降低、腸球菌比例升高。在重癥UC患兒的糞便中，菌群的豐富度、均勻度和多樣性均降低，其中梭狀芽胞桿菌減少、變形菌門(mén)增多，且糖皮質(zhì)激素抵抗的UC患兒糞便菌群改變更為明顯。為了研究宿主基因與腸道菌群的相互影響，一項針對雙胞胎的研究結果顯示，與健康的同胞相比，UC患者的腸道共生菌群密度及細菌多樣性降低，放線(xiàn)菌門(mén)和變形菌門(mén)增加；結腸上皮細胞的基因表達與腸道菌群及其代謝產(chǎn)物存在相互影響。

    UC患者的糞便菌群發(fā)生變化的同時(shí)，細菌特性也可能改變。Thomazini等的研究對直腸黏膜活檢標本進(jìn)行培養，結果發(fā)現UC患者腸道黏膜的共生菌不僅在數量上和構成上發(fā)生改變，而且細菌特性也發(fā)生了變化。體外測定細菌黏附能力、毒力相關(guān)基因等證明，UC患者直腸黏膜上的大腸桿菌 (E.coli)大部分為侵襲黏附性大腸桿菌。Negroni等也在UC患兒的腸道菌群中檢出了侵襲性大腸桿菌的2種菌株EC15和EC10。

    活動(dòng)期和緩解期UC患者的腸道菌群改變可能不同。Fite等對直腸黏膜活檢標本進(jìn)行培養，發(fā)現在UC活動(dòng)期，腸桿菌、脫磷孤菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌、糞腸球菌比例升高，而丁酸梭菌、白色瘤胃球、直腸真桿菌比例降低，這些菌群變化與UC的活動(dòng)度密切相關(guān)。但是，關(guān)于緩解期UC患者腸道菌群變化的研究還很少。

    2、益生菌在UC治療中的可能作用機制

    動(dòng)物實(shí)驗結果表明，益生菌能減輕實(shí)驗動(dòng)物的結腸炎癥狀，改善結腸炎的組織病理學(xué)，其作用機制尚未完全明確，可能包括：（1）益生菌可競爭性抑制致病菌在腸上皮的定植。體外研究發(fā)現，乳酸桿菌可使腸上皮MUC2基因表達上調、黏蛋白分泌增加，抑制致病性大腸桿菌0157：H7在腸上皮的定植。乳酸桿菌干預可使三硝基苯磺酸（TNBS）誘導的結腸炎大鼠腸系膜淋巴結合肝組織中的致病菌數量減少，表明乳酸桿菌可減少腸道細菌的移位、并減輕系統性炎性反應的發(fā)生。（2）益生菌能改善腸黏膜上皮屏障功能。通過(guò)單層Caco-2上皮細胞培養發(fā)現，干酪乳酸桿菌在上調腸上皮細胞MUC基因表達、增加黏蛋白分泌的同時(shí)，可增加claudin3、ZO等腸上皮細胞緊密連接蛋白的表達，其表達量與上皮通透性呈負相關(guān)。對新生小鼠的研究提示，腸道正常菌群在促進(jìn)緊密連接蛋白claudin3、claudin7、claudin13的表達以及腸上皮屏障發(fā)育成熟的過(guò)程中起著(zhù)重要作用。抗生素干預后無(wú)菌小鼠的腸上皮細胞claudin3表達下降、腸上皮通透性增加；經(jīng)鼠李糖乳桿菌干預后，claudin3的表達增多，并可促進(jìn)上皮屏障功能成熟。此外，腸道正常菌群對腸上皮細胞亦有營(yíng)養作用，補充益生菌可使腸腔和糞便中的丁酸和丙酸含量升高。（3）抗氧化應激反應的作用。氧化應激在結腸炎腸上皮損害中發(fā)揮著(zhù)重要的作用，髓過(guò)氧化物酶（MPO）主要存在于中性粒細胞，通過(guò)檢測腸上皮組織中的MPO活性可反應腸上皮中性粒細胞的浸潤狀態(tài)。益生菌可使葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的急性結腸炎SD大鼠腸黏膜組織中的MPO活性下降，其他氧化指標（如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶活性、超氧化物歧化酶等）水平也降低，而結腸黏膜谷胱甘肽水平升高。（4）益生菌的免疫調節作用。在TNBS誘導的結腸炎小鼠結腸病變組織中，促炎因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平升高、抗炎因子白細胞介素-10（IL-10）降低，經(jīng)乳酸桿菌干預后結腸炎組織中的促炎因子TNF-α、IL-lβ、IL-6 水平降低，抗炎因子IL-10升高，可誘導樹(shù)突狀細胞（DC）分化成熟，調節T細胞向T1亞群分化。

    3、益生菌對UC維持緩解的療效

    已有研究證實(shí)，益生菌或益生菌復合制劑單獨使用、或與其他藥物（如5-氨基水楊酸）聯(lián)合治療輕度至中度UC患者，對誘導緩解有益。然而，益生菌對維持緩解的療效如何？1997年Kruis等對120例緩解期UC患者進(jìn)行一項雙盲隨機對照研究，觀(guān)察組口服非致病性的尼氏大腸桿菌制劑，對照組口服美沙拉嗪，隨訪(fǎng)12周，結果發(fā)現觀(guān)察組復發(fā)率為16.0%，美沙拉嗉組為11.3%，兩者差異無(wú)統計學(xué)意義，認為尼氏大腸桿菌制劑對維持UC緩解可能與美沙拉嗪等效。但該研究?jì)H隨訪(fǎng)12周，尚難以明確其長(cháng)期效果；此外對照組中美沙拉嗪劑量偏低，也影響療效。此后，Rembacken等的研究也發(fā)現，大腸桿菌Nissle 1917制劑在UC維持緩解方面與美沙拉嗪等效。但是，上述2項較早期的臨床研究均未納入內鏡、病理、炎性反應指標等。2004年，Kruis等隨訪(fǎng)12個(gè)月的隨機雙盲研究在評估疾病活動(dòng)度的同時(shí)，在病例人選和隨訪(fǎng)結束時(shí)均進(jìn)行電子結腸鏡和病理學(xué)檢查，結果證實(shí)大腸桿菌Nissle 1917制劑與標準劑量的美沙拉嗪的維持緩解率相當。對UC患兒的前瞻性、單中心、對照雙盲研究也發(fā)現，無(wú)論對UC誘導緩解或維持緩解，聯(lián)合應用益生菌VSL#3均能提高療效，可明顯降低內鏡評分和病理學(xué)評分（P<0.05)，降低1年復發(fā)率(P=0.014)。

    2011年，Naidoo等納入4項益生菌對UC維持緩解的隨機對照研究進(jìn)行meta分析，其中3項為益生菌與美沙拉嗪比較，另1項為益生菌與安慰劑比較，隨訪(fǎng)時(shí)間為3——12個(gè)月。結果顯示益生菌組UC復發(fā)率為40.1%、美沙拉嗪組為34.1%，差異無(wú)統計學(xué)意義（n=555，OR=1.33， 95%CI：0.94——1.90)。在小樣本安慰劑對照試驗中（n=32），益生菌組1年復發(fā)率為75%、安慰劑組為92%，差異也無(wú)統計學(xué)意義（OR=0.27，95%CI：0.03——2.68）。因此，益生菌對UC維持緩解是否有益尚缺乏更有力的證據。但是，這些納入分析的臨床研究存在偏倚（高風(fēng)險和不明確的偏倚），有的研究數據欠完整和沒(méi)有明確的盲法實(shí)施方法等。此外，疾病活動(dòng)度判斷指標、隨訪(fǎng)時(shí)間、益生菌類(lèi)型和劑量以及療程等的不同都可能影響研究結果。因此，仍需多中心、大樣本、隨機對照等設計良好的試驗進(jìn)一步論證。

    4、益生菌對UC相關(guān)性結直腸癌的影響

    慢性UC是結直腸癌的癌前疾病，UC相關(guān)性結直腸黏膜上皮內瘤變和癌變是腸道黏膜長(cháng)期慢性炎性反應的后果，與UC的嚴重程度、病程等有關(guān)。維持UC長(cháng)期緩解，是預防UC癌變的關(guān)鍵。在結腸癌動(dòng)物模型中，益生菌可以減少結腸黏膜炎性反應及相關(guān)的上皮內瘤變和癌變。Appleyard等評估了VSL#3對炎性反應相關(guān)結腸癌小鼠模型的作用，預先接受VSL#3的實(shí)驗組未發(fā)現結腸癌變和高級別的上皮內瘤變，而對照組小鼠中有29%至少在結腸的某一部位出現癌變。益生菌VSL#3似乎與共軛亞油酸一樣，可以減少TNBS 誘導的結腸炎性反應，并具有抗腫瘤效應。在UC患者結腸炎性組織及癌前病變組織中，堿性鞘磷脂酶水平降低；但UC患者接受益生菌VSL#3干預后，結腸組織中堿性鞘磷脂酶水平升高，并與炎性反應的改善程度相平行。堿性鞘磷脂酶能將鞘磷脂水解為神經(jīng)酰胺、鞘胺醇和鞘胺醇磷酸鹽，可誘導上皮細胞凋亡、防止上皮細胞過(guò)度增生。因此，益生菌有可能在UC維持緩解和預防癌變方面發(fā)揮積極的作用，但還需要大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

    5、新型益生菌

    傳統的益生菌口服或腸道灌腸，主要目的是改善腸道菌群組成，進(jìn)而調節腸道微環(huán)境和腸道局部免疫，其效果受細菌種類(lèi)、腸道定植及繁殖、宿主等諸多因素影響，治療的影響因素和不確定性較多。近年來(lái)有學(xué)者提出基因修飾益生菌的概念，即通過(guò)基因工程技術(shù)，使某些益生菌更容易定植于腸道，并能產(chǎn)生和分泌抗炎因子，在腸道局部更好地發(fā)揮治療作用。這個(gè)概念實(shí)際上已跨出傳統的益生菌治療理論，進(jìn)入了生物靶向治療領(lǐng)域。

    IL-10是一種抗炎因子，Steidler等將乳酸乳球菌的胸苷酸合成酶基因替換成人類(lèi)IL-10基因，使其能合成和分泌IL-10，這種細菌可明顯改善IL-10基因敲除小鼠和DSS誘導的小鼠結腸炎模型的結腸炎性反應程度。生長(cháng)因子在腸黏膜上皮細胞修復過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，但常規的給藥途徑難以在腸道局部達到有效的濃度。Hamady通過(guò)基因工程技術(shù)，將生長(cháng)因子基因片段轉染人腸道常駐菌橢圓形擬桿菌中，該重組菌可在結腸定植，并可合成分泌生長(cháng)因子，可阻止DSS誘導的小鼠結腸炎性反應的發(fā)展。此技術(shù)在患者中的應用效果仍有待進(jìn)一步臨床試驗了解。

    綜上所述，目前益生菌越來(lái)越多應用于UC的治療。在UC維持緩解上，益生菌可能與水楊酸類(lèi)藥物一樣有效，且無(wú)明顯不良反應，但目前尚缺乏大樣本、涉及內鏡學(xué)和組織學(xué)改善方面的臨床研究。此外，益生菌的種類(lèi)、劑型、劑量、療程、聯(lián)合用藥等諸多具體問(wèn)題尚不明確，仍需今后繼續研究。近年來(lái)新出現的基因修飾益生菌，可能使益生菌治療進(jìn)入生物靶向治療的全新時(shí)代。