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    一個(gè)多世紀前，英國外科醫師Stephen Paget提出著(zhù)名的Paget學(xué)說(shuō)，即“種子土壤學(xué)說(shuō)”：“種子”（腫瘤細胞）的生長(cháng)，需要合適的“土壤”(腫瘤微環(huán)境)。而惡性腫瘤的“種子”是否反過(guò)來(lái)影響其生長(cháng)的“土壤”，形成促進(jìn)腫瘤轉移的惡性循環(huán)？最近中山大學(xué)孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤中心宋爾衛教授團隊的最新研究成果解答了這一問(wèn)題。該項研究于2014年5月13日在國際腫瘤學(xué)頂級雜志Cancer cell （2014，25（5））正式發(fā)表。

    乳腺癌是全世界和我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，全球范圍內平均每3分鐘有一名女性被診斷乳腺癌，而我國女性乳腺癌發(fā)病率也正以每年3%—4%的增長(cháng)率急劇上升，遠高于世界平均增長(cháng)速度。中國人口協(xié)會(huì )2010年發(fā)布的《中國乳腺疾病調查報告》顯示，2003-2009年的7年間，我國城市乳腺癌患者死亡率增長(cháng)了38.91%；國家癌癥中心和衛計委疾病預防控制局公布的2009年乳腺癌發(fā)病數據顯示：我國腫瘤登記地區乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位。乳腺癌已成為當今危害女性健康的第一“***”。

    腫瘤遠處轉移是導致乳腺癌死亡的主要原因。雖然乳腺癌治療目前已有長(cháng)足進(jìn)步，但腫瘤轉移無(wú)疑對患者是一場(chǎng)致命的災難。上皮-間質(zhì)轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是乳腺癌細胞轉移的關(guān)鍵步驟。腫瘤相關(guān)巨噬細胞是腫瘤微環(huán)境中數目最多的炎癥細胞，對腫瘤轉移有重要的調控作用。研究發(fā)現發(fā)生EMT的腫瘤細胞和腫瘤相關(guān)巨噬細胞都分布在腫瘤侵襲的前沿，提示兩者具有相互作用。但因為腫瘤微環(huán)境在體研究中的困難，該猜想一直停留在假說(shuō)水平。

    宋爾衛教授課題組通過(guò)乳腺癌細胞株和人原代巨噬細胞共培養模型，首次揭示發(fā)生了EMT的乳腺癌細胞比未發(fā)生EMT的乳腺癌細胞更具有激活巨噬細胞的優(yōu)勢；炎癥因子芯片檢查發(fā)現，發(fā)生EMT的乳腺癌細胞通過(guò)分泌細胞因子GM-CSF，以及大量代謝產(chǎn)物乳酸，共同激活巨噬細胞；而巨噬細胞又可分泌趨化因子CCL18誘導乳腺癌細胞發(fā)生EMT和分泌細胞因子GM-CSF，從而形成惡性循環(huán)環(huán)路。

    人巨噬細胞和鼠巨噬細胞差異很大，人腫瘤相關(guān)巨噬細胞分泌的許多細胞因子都沒(méi)有鼠的同源蛋白，這成為利用動(dòng)物模型研究腫瘤微環(huán)境的瓶頸。宋爾衛課題組通過(guò)把人造血干細胞移植到經(jīng)放療處理的免疫缺陷小鼠，隨后在鼠脂肪墊注射人腫瘤細胞，建立了人源化小鼠腫瘤模型；通過(guò)在該模型的研究，發(fā)現拮抗細胞因子GM-CSF或趨化因子CCL18的功能，能夠抑制乳腺癌細胞轉移。此外，對中國三個(gè)乳腺癌中心1000多例乳腺癌臨床標本和國際腫瘤數據庫Oncomine的分析，證實(shí)了乳腺癌細胞GM-CSF表達與腫瘤相關(guān)巨噬細胞CCL18的表達水平呈正相關(guān)，并與癌細胞EMT表型和病人的不良預后密切關(guān)聯(lián)。

    該研究闡明了在非可控性炎癥微環(huán)境中，腫瘤細胞可塑性與炎癥細胞激活狀態(tài)之間的互動(dòng)機制；為發(fā)展針對腫瘤微環(huán)境的乳腺癌新型靶向藥物提供了實(shí)驗依據，特別是對內分泌治療和Her2靶向治療均不敏感的三陰性乳腺癌的治療提供了新靶點(diǎn)；此外，該研究發(fā)現乳腺癌細胞發(fā)生EMT時(shí)，IL-8、GROs等細胞因子表達升高，這些細胞因子對腫瘤血管形成、粒細胞浸潤等腫瘤微環(huán)境改變具有重要調控作用，這為乳腺癌轉移機制的深入探索和治療新靶標的發(fā)現提供了新思路。