Hippo信號或與癌癥有關(guān)對疾病治療有指導意義
2013-10-20 21:34
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來(lái)源：生物通
作者：吳*杰
責任編輯：吳俊杰
[導讀] Hippo信號轉導通路是幾年前發(fā)現的一個(gè)信號轉導通路.研究發(fā)現Hippo信號通路是參與調控器官大小發(fā)育的關(guān)鍵信號通路,這一觀(guān)點(diǎn)首先在果蠅中被發(fā)現,后來(lái)的研究發(fā)現在哺乳動(dòng)物的發(fā)育過(guò)程中Hippo有相同的功能.近年來(lái)越來(lái)越多的證據表明,這條信號通路還調控干細
Hippo信號轉導通路是幾年前發(fā)現的一個(gè)信號轉導通路.研究發(fā)現Hippo信號通路是參與調控器官大小發(fā)育的關(guān)鍵信號通路,這一觀(guān)點(diǎn)首先在果蠅中被發(fā)現,后來(lái)的研究發(fā)現在哺乳動(dòng)物的發(fā)育過(guò)程中Hippo有相同的功能.近年來(lái)越來(lái)越多的證據表明,這條信號通路還調控干細胞自我更新及組織再生,特別是與癌癥的發(fā)生密切相關(guān).因而這一通路的研究不但是發(fā)育生物學(xué)的重要課題,而且對人類(lèi)疾病的治療具有指導意義.
近期兩項研究分別在干細胞調控,以及對癌癥的抑制作用方面取得了新成果,這些研究成果將進(jìn)一步拓寬Hippo信號轉導通路的功能作用,也將促進(jìn)多通路研究的延伸.
在第一篇文章中,研究人員揭示了染色質(zhì)重塑復合物--Brahma復合物在果蠅腸干細胞的增殖及分化中發(fā)揮不可或缺的作用,并且發(fā)現Hippo信號通路通過(guò)調節Brahma蛋白切割從而調控Brahma復合物在腸干細胞中的作用.
Brahma是染色質(zhì)重塑復合物SWI/SNF(switch/sucrose non-fermentable)的催化亞單位,具有DNA依賴(lài)的ATP酶活性,并能夠通過(guò)調節染色質(zhì)的結構來(lái)影響基因的表達.
研究人員通過(guò)一系列遺傳、分子和細胞生物學(xué)手段發(fā)現,Brahma在果蠅腸干細胞的增殖以及腸上皮細胞的分化過(guò)程中起重要作用,并且參與調節腸的修復再生.在進(jìn)一步的研究中,研究人員發(fā)現,Brahma復合物與Hippo信號通路轉錄復合物Yorkie-Scalloped相互作用,介導了Yorkie-Scalloped復合物的活性,在腸干細胞以及前體細胞中維持腸干細胞增殖能力.
另一方面,研究人員們還發(fā)現,Hippo信號通路可以通過(guò)激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase3)切割Brahma蛋白,從而調節Brahma蛋白水平.
此外另一研究組還第一次報道了Hippo通路通過(guò)磷酸化AMOT調節血管的生成,擴展了對Hippo抑癌通路生理功能的認識.
Hippo信號轉導通路在器官大小調控、癌癥發(fā)生、組織再生、以及干細胞的功能上發(fā)揮重要作用.該通路的核心部分是一個(gè)由Mst1/2和Lats1/2蛋白激酶組成的激酶鏈組成.激酶的生物學(xué)功能主要由底物決定,然而,除經(jīng)典的YAP/TAZ轉錄輔激活因子以外,目前對Lats1/2下游底物的了解還非常少.
研究人員發(fā)現Lats1/2激酶能夠磷酸化angiomotin(AMOT)的HXRXXS保守基序.磷酸化后能夠抑制AMOT與F-actin的直接結合,進(jìn)而影響F-actin應力纖維與粘著(zhù)斑的形成.進(jìn)一步研究發(fā)現AMOT磷酸化以后,能夠抑制血管內皮細胞的遷移,這與細胞骨架及細胞粘著(zhù)在細胞遷移中的重要作用相吻合.發(fā)育過(guò)程中的血管生成依賴(lài)于細胞的遷移.體內研究表明AMOT磷酸化抑制斑馬魚(yú)的發(fā)育過(guò)程中的血管生成.
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