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    來(lái)自蘇州大學(xué)的研究人員證實(shí)，抗寄生蟲(chóng)藥氯碘羥喹（clioquinol,CQ）可通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰基酶活性誘導白血病細胞和骨髓瘤細胞凋亡。這一研究發(fā)現發(fā)表在10月10日的《生物化學(xué)雜志》（JBC）上。

    文章的通訊作者是蘇州大學(xué)的毛新良（Xinliang Mao）教授，其多年從事藥物研究，在分子腫瘤學(xué)、腫瘤藥理學(xué)、藥理毒理學(xué)、基因靶向藥物研究、前體藥物的高效篩選、依據結構活性關(guān)系的新藥設計、藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及臨床藥理學(xué)等方面取得了令人矚目的成就，近年來(lái)發(fā)表SCI研究論文近20篇。

    乙酰化是指發(fā)生組蛋白和其他蛋白質(zhì)的賴(lài)氨酸殘基上的一種重要的蛋白翻譯后修飾，作為一種表觀(guān)遺傳調控機制在基因表達調控中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。乙酰化/脫乙酰化過(guò)程受到兩種酶的控制：組蛋白乙酰轉移酶（HATs）將乙酰基添加到賴(lài)氨酸殘基上，組蛋白脫乙酰基酶（HDACs）從底物蛋白上移除乙酰基。

    乙酰化作用通過(guò)將胺轉變?yōu)轷０分泻土私M蛋白上的正電荷，由此降低了組蛋白結合DNA的能力。這種結合能力下降導致染色質(zhì)松散，使得轉錄因子易于結合它們的靶啟動(dòng)子，允許遺傳轉錄發(fā)生。與之相反，HDACs移除這些乙酰基，提高了組蛋白尾部的正電荷，促進(jìn)了組蛋白和DNA骨架高度親密結合，因此抑制了基因表達。近年來(lái)越來(lái)越多的證據表明，HDACs在結直腸癌、胃癌和前列腺癌等許多癌癥中表達上調，抑制HDACs能夠抑制各種人類(lèi)癌細胞系生長(cháng)。

    氯碘羥喹（CQ）是一種抗真菌及抗寄生蟲(chóng)藥物，也是鋅和銅等二價(jià)金屬離子的一種有利的螯合劑。在過(guò)去的10年里，CQ和包括硝羥喹啉（nitroxoline）、5AHQ等類(lèi)似物都被證實(shí)可誘導前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、白血病和多發(fā)性骨髓瘤等的癌細胞死亡，代表了一類(lèi)新型的抗癌藥物。

    在這篇新文章中，研究人員證實(shí)CQ通過(guò)抑制HDACs誘導了血癌細胞凋亡。CQ導致了幾種重要的蛋白如組蛋白H3、p53、HSP90和α- tubulin乙酰化水平增高。在機制研究中，研究人員證實(shí)CQ在白血細胞和骨髓瘤細胞中下調了HDAC1, -3, -4 和-5 .計算機模型分析揭示，CQ極好地停靠到了酶的活性口袋中，在那里CQ的氧原子和氮原子與鋅離子形成穩定的配位鍵，CQ的羥基與Asp267形成有力的氫鍵。用CQ和鋅/銅氯化物共處理細胞可導致Ac-H3水平下降。并且，在無(wú)細胞檢測中研究人員證實(shí)CQ抑制了I類(lèi)和IIa類(lèi)HDACs ,確證CQ干擾了HDAC活性。結果表明，通過(guò)抑制HDAC活性，CQ誘導了p21、p27和p53表達，G1期細胞周期阻止和細胞凋亡。

    這項研究證實(shí)了HDAC酶是CQ的作用靶點(diǎn)，從而提供了CQ在治療血液系統腫瘤中作用分子機制的一些新認識。