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(1)靜脈用二性霉素B:二性霉素B由于抗真菌譜較廣而被廣泛用于預防性抗真菌治療,但是,其即刻的毒性作用(惡心發(fā)熱和寒戰等)以及腎臟損害大大限制了其臨床應用。最近的研究證實(shí),對于既往沒(méi)有心肌或腎臟功能障礙的患者,經(jīng)中心靜脈輸注預防性二性霉素B期間,給予氫化可的松和苯海拉明能夠明顯提高患者的耐受性。至今,胃腸外應用二性霉素B尚無(wú)奈藥菌株出現。近年來(lái)應用脂質(zhì)體包裹的二性霉素B( lipid formu-lation of amphotericin B)進(jìn)行抗真菌治療,可以大大減少藥物全身性副作用的發(fā)生。動(dòng)物和***證實(shí),這種劑型的二性霉素B能夠有效預防骨髓移植后或中性粒細胞缺乏時(shí)真菌感染的發(fā)生,盡管尚未確定其適宜用量。
(2)全身性咪唑類(lèi)藥物
靜脈應用咪康唑:目前僅有一項180名患者參加的雙盲研究評價(jià)靜脈用咪康唑(5mg/kg,tid)與安慰劑的差異:咪康唑組真菌性全身感染的總發(fā)病率明顯下降,但是兩組間的病死率并無(wú)顯著(zhù)差異。咪康唑的耐受性很好,但是有嚴重副作用(主要是惡嘔吐、瘙癢、靜脈炎和心律失常)的報道。Wley等人通過(guò)多因素分析發(fā)現,急性淋巴細胞性白血病的患兒在中性粒細胞缺乏期間,第一次發(fā)熱時(shí)即靜脈應用咪康唑(5mg/kg,tid),能夠減少深部真菌感染的發(fā)生。
酮康唑:一項前瞻、隨機、雙盲研究顯示,與安慰劑相比酮康唑(400mg/d)治療組沒(méi)有真菌感染發(fā)生,但是兩組患者發(fā)熱時(shí)間、抗生素療程或需要應用二性霉素B治療的比例并無(wú)差異。采用安慰劑對照的研究表明,酮康唑能夠減少真菌定居,但是真菌感染或病死率沒(méi)有改變。而且,有研究證實(shí),在預防實(shí)體腫瘤患者的真菌定居方面,酮康唑400mg/d比200mg/d更為有效。然而,酮康唑對于曲霉菌屬并無(wú)抗菌活性,而且在治療中能夠選擇某些耐藥的真菌菌株;在胃酸缺乏的患者其吸收受到影響;酮康唑還能與其它藥物如環(huán)孢菌素發(fā)生相互作用;有潛在的肝臟毒性。因此,目前不再推薦酮康唑作為中性粒細胞缺乏患者預防性抗真菌治療的一線(xiàn)藥物。
氟康唑:氟康唑是一種水溶性藥物,具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),包括分布容積較大,且對多數組織的穿透性較強。氟康唑半衰期很長(cháng),在吸收相和代謝過(guò)程中與其它藥物很少發(fā)生相互作用。氟康唑的生物利用度不受胃酸的影響。氟康唑還有靜脈制劑,可用于吞咽困難的患者。因此其安全性得以保障。
氟康唑能夠有效治療口咽部念珠菌病、白血病患者的慢性播散性念珠菌病以及念珠菌血癥。在橫膈以上接受放療的患者,酮康唑還能減少或防止硫糖鋁相關(guān)的急性粘膜炎。 Walsh等人發(fā)現,對于持續性粒細胞缺乏的家兔,在預防或早期治療播散性念珠菌病感染方面,氟康唑效果最佳。
盡管多數研究證實(shí)氟康唑對白色念珠菌有良好的抗菌活性但它也能選擇某些耐藥菌株(如克柔念珠菌)或較不敏感的菌株(如光滑念珠菌)。
伊曲康唑:伊曲康唑為高度脂溶性,與蛋白質(zhì)結合緊密。其吸收程度與胃酸有關(guān),胃酸能夠使得伊曲康唑的血清和組織水平下降,從而導致治療失敗。因此,所有患者應在治療1周后測定伊曲康唑濃度,而且在吞咽困難、胃腸道損害或移植物抗宿主病(GVHD)或服用抑酸藥、H2受體拮抗劑或促進(jìn)肝臟代謝藥物的患者,也應常規測定血藥濃度。伊曲康唑是目前應用的唯一對曲霉菌有效的抗真菌藥物。