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    Graves眼病（Graves ophthalmopathy，GO）或稱(chēng)甲狀腺相關(guān)性眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是長(cháng)期以來(lái)困擾內分泌醫師的常見(jiàn)病癥之一，目前尚無(wú)理想的治療方法，常用免疫調節、球后放射照射、眼眶減壓術(shù)等療法。Graves眼病（GO）的發(fā)病機制尚未完全明了，目前認為細胞免疫和體液免疫共同參與了Graves眼病（GO）的發(fā)生和發(fā)展。本文簡(jiǎn)要介紹Graves眼病免疫治療的新靶點(diǎn)。

    一、Graves眼病（GO）免疫發(fā)病機制研究進(jìn)展

    新近的研究顯示，眼部成纖維細胞是Graves眼病（GO）自身免疫過(guò)程中的主要靶細胞。組織特異性眼眶成纖維細胞有多種亞群，其中一類(lèi)亞群能夠產(chǎn)生透明質(zhì)酸和炎癥介質(zhì)，主要為表達CD40的眼眶成纖維細胞，在機體其他組織并無(wú)發(fā)現；另一類(lèi)亞群則能分化為成熟的脂肪細胞，稱(chēng)為成纖維脂肪前體細胞，在一定條件刺激下，這些細胞可以分化為成熟的脂肪細胞，致球后脂肪組織容積增加。RT-PCR檢測可發(fā)現活動(dòng)性Graves眼病（GO）患者脂肪/結締組織中的過(guò)氧化物酶增殖物活化受體γ（PPAR-γ）水平明顯高于正常對照，而非活動(dòng)性Graves眼病（GO）與正常對照間差異無(wú)統計學(xué)意義，故可認為PPAR-γ亦是Graves眼病（GO）病情活動(dòng)度的一項指標。Graves病與Graves眼病（GO）之間、甲狀腺刺激抗體水平與Graves眼病（GO）的臨床活動(dòng)性之間的密切關(guān)系提示促甲狀腺激素受體（TSHR）可能是引發(fā)Graves眼病（GO）的交叉抗原。TSHR作為自身抗原的必要條件是在病變的眼眶組織中表達。

    研究證實(shí)TSHR mRNA及其蛋白可在眼眶脂肪組織內表達，而Graves眼病（GO）眼眶脂肪組織的TSHR水平比非Graves眼病（GO）患者高很多，表明TSHR在眼眶表達的增加可能參與疾病的發(fā)展。隨著(zhù)眶內脂肪形成增多，TSHR表達亦增加，TSHR、PPAR-γ、瘦素及脂聯(lián)素的mRNA水平在成熟脂肪細胞中比未分化細胞大約高10倍。Graves病患者的成纖維細胞可被體內IgG激活，不僅可使透明質(zhì)酸產(chǎn)生增加，亦釋放出信號分子，刺激活性T細胞進(jìn)入炎性區域浸潤，胰島素樣生長(cháng)因子-1受體（IGF-1R）介導這個(gè)過(guò)程，可能是Graves疾病的第二抗原，在淋巴細胞轉運中發(fā)揮重要作用，而Graves眼病（GO）患者循環(huán)血液中存在著(zhù)抗IGF-1R的抗體，參與了Graves眼病（GO）的發(fā)病過(guò)程。Graves病甲狀腺外組織表現相對局限在眼部及脛前小腿皮膚，部分是由于這些組織的成纖維細胞對細胞因子及其他一些免疫因素具有特殊敏感性。

    二、Graves眼病（GO）免疫治療的新靶點(diǎn)

    基于Graves眼病（GO）免疫發(fā)病機制研究的新進(jìn)展，近來(lái)提出Graves眼病（GO）免疫治療的一些新靶點(diǎn)。

    1. 阻斷T淋巴細胞共刺激信號：T細胞在Graves眼病（GO）發(fā)病的早期發(fā)揮重要作用，其激活需要共刺激信號的刺激。T淋巴細胞共刺激信號抑制劑如細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原（CTLA）4-Ig或Alefacept，可以阻斷激活T細胞所需的“第二信號”。通過(guò)以這些免疫反應的早期步驟為靶點(diǎn)，在理論上這些藥物具有抑制抗體產(chǎn)生及炎癥細胞因子分泌的雙重作用。

    2. 排除B淋巴細胞：Graves眼病（GO）患者體內抗TSHR及IGF-1R的抗體參與疾病的發(fā)展，在早期階段排除B淋巴細胞可阻止其與CD20結合，阻斷抗體的產(chǎn)生，取得較好療效。當前可獲得的生物制劑是抗CD20人鼠嵌合性單克隆抗體（RTX），即美羅華。其通過(guò)介導B細胞凋亡、補體介導和抗體依耐性細胞介導的細胞毒作用而生效。RTX對低水平促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）的Graves眼病（GO）患者有持久的緩解作用，但對抗體水平無(wú)影響，且似乎對高水平TRAb的Graves眼病（GO）患者無(wú)效。

    3. 抑制細胞因子活性：許多學(xué)者以Th1細胞及巨噬細胞分泌的細胞因子在疾病早期發(fā)病機制的作用為理論依據，認為針對促炎癥反應細胞因子和炎癥介質(zhì)為靶點(diǎn)的單克隆抗體可能有獨特的治療作用，特別是TNF-α阻滯劑或IL-1受體阻滯劑等生物制劑在理論上是一個(gè)誘人的選擇。已有一些應用TNF-α阻滯劑（依那西普、英夫利昔單抗）治療早期活動(dòng)性Graves眼病（GO）患者取得滿(mǎn)意效果之報道，而且并未發(fā)生嚴重的副作用。另外，細胞因子調節劑己酮可可堿（Ptx）也能抑制人類(lèi)白細胞抗原（HLA）-DR的表達及TNF-α的轉錄，并降低 IL-1、IL-6及IFN-γ的產(chǎn)生，從而抑制這些炎性細胞因子刺激成纖維細胞合成和分泌葡萄糖胺聚糖（GAG）。有報道應用Ptx治療Graves眼病（GO），可使患者的軟組織改變顯著(zhù)改善、TNF-α及透明質(zhì)酸水平下降，但改善眼外肌功能及突眼度的作用尚不明確。

    4. 阻斷IGF-1R或TSHR：能阻斷IGF-1與其受體結合或以阻斷IGF-1R活性為靶點(diǎn)的藥物是Graves眼病（GO）治療的另一個(gè)潛在選擇，因為他們能抑制循環(huán)血液中IGF-1R抗體對眼外肌細胞的作用。由于IGF可能有一定的致癌作用，這類(lèi)藥物并沒(méi)有得到積極的發(fā)展，包括抗IGF-1R抗體、IGF-1R酪氨酸激酶的小分子抑制劑以及反義RNA碎片。

    生長(cháng)抑素類(lèi)似物（奧曲肽、蘭瑞肽、SOM230等）亦可直接阻斷IGF-1對組織的作用，也可通過(guò)減少血漿中生長(cháng)激素濃度而間接抑制IGF-1作用，減少GAG的合成；還可抑制T細胞釋放淋巴因子，抑制細胞因子的作用。

    5. 防止組織重塑：眶內脂肪形成、透明質(zhì)酸沉積及炎癥的發(fā)展都會(huì )引起眼部組織重塑。以眼眶成纖維脂肪前體細胞向成熟脂肪細胞分化的早期階段為治療靶點(diǎn)是目前的研究熱點(diǎn)。作為重要的脂質(zhì)激活轉錄因子，PPAR-γ在脂肪細胞分化、成熟中起重要作用。相繼有報道對合并Graves眼病（GO）的2型糖尿病患者應用PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮或吡格列酮治療后，眼球突出程度均加重。羅格列酮可促進(jìn)體外培養的眼眶成纖維脂肪前體細胞分化成熟，而PPAR-γ拮抗劑雙酚丙烷二環(huán)氧丙醚（BADGE）可拮抗羅格列酮等的作用，體外研究亦已證實(shí)PPAR-γ拮抗劑GW9662可抑制脂肪細胞的分化形成。因而，可以推測能特異性阻斷PPAR-γ的藥物將可能成為Graves眼病（GO）的另一項有應用前景的治療方法。

    另外，有研究表明環(huán)氧化酶抑制劑雙氯芬酸有抗PPAR-γ、抑制脂肪形成的作用。臨床試驗證實(shí)口服秋水仙堿1.5 mg/d 1個(gè)月與口服潑尼松 0.75 mg·kg－1·d－1 1個(gè)月的效果相當，且具有更好的安全性和耐受性，似乎可作為Graves眼病（GO）早期炎癥階段的一個(gè)新的治療選擇，且可長(cháng)期應用以避免Graves眼病（GO）的復發(fā)。

    相信隨著(zhù)對Graves眼病（GO）發(fā)病機制認識的進(jìn)一步深化，從Graves眼病（GO）免疫治療新靶點(diǎn)著(zhù)手，將能顯著(zhù)提高其臨床療效、改善預后，并有助于最終戰勝這一頑疾。（Graves眼病免疫治療的新靶點(diǎn) 王堅）