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    肝細胞癌（簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌）已成為中國第二位的癌癥死因，肝癌基礎與臨床研究的進(jìn)步是提高患者生存率的關(guān)鍵，本文將簡(jiǎn)要綜述2011年肝癌研究的一些重要進(jìn)展。

    一、肝癌篩查及早期診斷

    肝癌的篩查需面對數量龐大的人群，應考慮檢查指標的敏感度、特異性及經(jīng)濟-效益比。美國肝臟病研究學(xué)會(huì )（AASLD）2011 版指南更新中認為，甲胎蛋白（AFP）敏感度及特異性并不高，不推薦用于肝癌的篩查，但針對美國1480例丙肝患者的研究發(fā)現，利用AFP結合超聲的篩查可及時(shí)發(fā)現肝癌并降低患者死亡率，關(guān)鍵在于篩查時(shí)間的間隔。結合既往我國的研究結果，在沒(méi)有出現更好的肝癌血液篩查指標之前，AFP 結合超聲檢查是較好的肝癌篩查手段，并能降低肝癌死亡率。

    同樣，肝癌的早期診斷和鑒別診斷也一直缺乏有效的血清標志物，AFP 對早期肝癌的診斷價(jià)值一般，其他血清標志物雖多但并不讓人滿(mǎn)意。筆者最近發(fā)現血漿microRNA可以早期診斷乙肝相關(guān)的肝癌，該研究共納入934名患者 （包括慢性乙肝、肝硬化和乙肝相關(guān)肝癌）或健康對照的血漿樣本，經(jīng)過(guò)發(fā)現（Discovery）、檢測（Training）和驗證 （Validation）3個(gè)階段的數據挖掘，從723 個(gè)microRNA 中篩選出7 個(gè)構建數學(xué)模型。基于該模型，在對肝癌與健康對照、慢性乙肝或肝硬化患者進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC）的曲線(xiàn)下面積分別為0.941、 0.842 或0.884。將巴塞羅那分期（BCLC）不同的肝癌與非肝癌患者作鑒別診斷時(shí)，0期、A期、B期和C 期的ROC 曲線(xiàn)下面積分別為0.888、0.888、0.901 和0.881。對于A(yíng)FP 陰性的人群，該microRNA模型也可以很好地區分肝癌和非肝癌，ROC 曲線(xiàn)下面積達到0.879。該發(fā)現有望經(jīng)臨床大樣本驗證及推廣。

    二、肝癌危險因素及乙肝患者肝癌風(fēng)險評估

    目前已知性別、年齡、肝癌家族史、飲酒習慣、血清丙氨酸轉氨酶（ALT），乙型肝炎病毒（HBV）感染狀態(tài)[乙型肝炎e 抗原（HBeAg）、HBV DNA水平和HBV的基因型]等為罹患肝癌的危險因素，但乙肝患者罹患肝癌的風(fēng)險究竟如何，尚無(wú)大樣本的分析數據。

    2011年，REVEAL研究利用大樣本、不同地區（中國**、香港和韓國）及不同研究人群（社區和醫院）建立了肝癌的風(fēng)險評分，包括以下因素：性別 （男性2 分）、年齡（35~39歲為1分，之后每增加5歲再增加1分）、ALT（15~44 U/L 為1 分、≥45 U/L 為2分）、HBeAg（陽(yáng)性為2 分）、HBV DNA 拷貝數（log 值4~5 為3 分、5~6 為5 分、≥6 為4　　分）。該風(fēng)險評分為上述五項指標的總和，滿(mǎn)分17分，繼而可推測患者3年、5年和10年罹患肝癌的風(fēng)險。

    在肝癌的各項危險因素中，代謝綜合征逐漸受到重視。美國一項研究分析顯示，肝癌患者比無(wú)癌患者更可能有代謝綜合征病史，37.1%的肝癌患者、 29.7%的肝內膽管細胞癌患者有代謝綜合征，而無(wú)癌成人中只有17.1%合并代謝綜合征，這提示代謝綜合征是重要的肝癌危險因素。代謝與腫瘤（包括肝 癌）也正成為基礎研究的熱門(mén)話(huà)題。

    三、肝移植專(zhuān)家共識

    肝癌是肝移植眾多適應癥中非常特殊的疾病，移植后腫瘤的復發(fā)、轉移會(huì )嚴重影響受者生存及移植器官的合理使用。鑒于肝癌肝移植領(lǐng)域存在的爭議問(wèn) 題，2011年，在瑞士蘇黎世召開(kāi)的專(zhuān)家共識會(huì )共達成37項建議，涵蓋肝癌肝移植受體的評估、伴或不伴肝硬化肝癌患者的肝移植適應癥、降期治療的評估、等 待期間的治療、活體肝移植的價(jià)值及移植后的處理等諸多問(wèn)題，這在一定程度上有利于肝癌肝移植的健康發(fā)展。

    這次共識達成的37項建議指出，由于器官短缺，所以肝移植除考慮單例患者的受益情況外，還需考慮所有潛在受體的利益，包括對等待移植人群的影響；尤其 強調肝癌肝移植后預期5年生存率應與非肝癌患者類(lèi)似；“米蘭（Milan）標準”是其他擴展標準的基石，但Milan標準基礎上的擴展須考慮等待移植隊列 中的死亡率，只有當擴大的適應癥并未明顯增加等待名單中的死亡率時(shí)方可考慮；活體肝移植后預期5年生存率應與接受尸肝移植后相仿；肝癌肝移植后預防腫瘤復 發(fā)的手段須經(jīng)嚴格的隨機對照臨床研究證實(shí)。

    四、中晚期肝癌治療新嘗試

    索拉非尼已成為肝癌靶向治療的標志藥物，是酪氨酸激酶抑制劑的代表。利用索拉非尼聯(lián)合荷載多柔比星藥物洗脫可降解微球介入栓塞的Ⅱ期臨床試驗證明該聯(lián)合治療安全有效。

    Brivanib 也是抑制血管內皮生長(cháng)因子受體及成纖維細胞生長(cháng)因子受體的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，Ⅱ期臨床研究提示該藥安全能耐受，患者6個(gè)月的腫瘤無(wú)進(jìn)展生存率為18.2%，也是有希望的肝癌治療靶向藥物。

    另一種MEK 酪氨酸激酶抑制劑selumetinib（AZD6244）的Ⅱ期臨床試驗在中期分析時(shí)發(fā)現其療效一般，研究中selumetinib所用劑量是100 mg，每天兩次。盡管該藥物的副作用可以接受，也可以觀(guān)察到腫瘤組織ERK的磷酸化被抑制，但未觀(guān)察到患者有影像學(xué)的緩解。這提示selumetinib 在晚期肝癌治療中的價(jià)值有限。

    索拉非尼在肝功能不全患者中的療效及安全性并不明確，而有研究發(fā)現，鐵螯合劑去鐵胺（deferoxamine）可以保護肝臟和抑制癌變。 Deferoxamine 在一組小樣本的研究中（10例晚期肝癌患者）表現出良好的療效和安全性，這提示deferoxamine值得開(kāi)展更廣泛的臨床研究，尤其是針對肝功能不佳 的晚期肝癌患者，其可能會(huì )是索拉非尼的補充。

    五、展望

    各種高通量組學(xué)技術(shù)在肝癌生物學(xué)研究中繼續發(fā)揮著(zhù)重要的作用，一些新的肝癌易感基因、microRNA、表觀(guān)遺傳學(xué)的改變等不斷被發(fā)現。肝癌干細胞雖 然鑒定困難，但相關(guān)研究還在不斷深入。2011年，轉化醫學(xué)受到了足夠的重視，肝癌研究與臨床的結合將會(huì )越來(lái)越緊密，循證醫學(xué)的發(fā)展是關(guān)鍵。