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    妊娠期高血壓疾病是一種妊娠期特有的疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期、妊娠期合并慢性高血壓，是導致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒圍產(chǎn)期死亡的主要原因。子癇前期，也稱(chēng)先兆子癇，是妊娠期高血壓和大量蛋白尿的最主要病因，影響了全世界至少5% 的孕婦。全世界范圍內與子癇前期有關(guān)的圍產(chǎn)期和新生兒死亡率達到10%。

    子癇前期的臨床特征是妊娠20 周后出現高血壓、水腫、大量蛋白尿和腎功能不全， 并隨著(zhù)孕月的增加而逐漸加重，其蛋白尿通常在妊娠30～32 周出現， 少數患者可在妊娠20～24 周出現， 絕大部分在分娩后3 個(gè)月內消失， 少數到6 個(gè)月才能轉陰。子癇前期所致腎臟損害，稱(chēng)為子癇前期腎病。2001 年Williams 將蛋白尿作為子癇前期診斷的必要條件之一， 說(shuō)明腎損害的普遍性。蛋白尿是評價(jià)子癇前期腎病較客觀(guān)的指標， 反應腎臟功能受損程度并與病情嚴重性成正相關(guān)。

    子癇前期是一種累及全身多系統的、復雜的臨床綜合征，腎臟是其器官損傷的主要靶器官之一，主要表現為腎血漿流量減少（RPF），腎小球濾過(guò)率（GFR）降低和大量蛋白尿。特征性腎損害的光鏡改變表現為腎小球毛細血管內皮細胞彌慢性增生、腫脹， 細胞核明顯增大，線(xiàn)粒體、內質(zhì)網(wǎng)腫脹，顆粒和纖維狀結構增多，部分內皮細胞有空泡形成，內皮細胞下間隙、基底膜內疏松層增寬，并可見(jiàn)階段性系膜插入。電鏡下觀(guān)察其腎病超微病理改變的核心是內皮細胞病，可伴有系膜增生、基底膜增厚、局灶階段性腎小球硬化及膜增生性腎小球腎炎改變。部分上皮細胞空泡變性，足細胞足突階段性融合、部分脫落。

    子癇前期腎病的典型表現為腎小球內皮增生，然而，通過(guò)觀(guān)察有妊娠高血壓而無(wú)蛋白尿的婦女和健康妊娠婦女，發(fā)現也存在著(zhù)由輕到重不同程度的內皮增生，因此，子癇前期患者腎功能改變可能是由于一種不同于腎小球內皮組織的濾過(guò)屏障組分的改變所致，推測子癇前期患者蛋白尿的產(chǎn)生可能是由于足細胞的直接損傷所引起。

    雖然RAS 在正常妊娠中的作用并不清楚，但是已有證據表明RAS 的異常調節在子癇前期的發(fā)病機制中起作用，子癇前期患者循環(huán)RAS 的許多組分表達下調，包括AngⅠ、AngⅡ、Ang-（1-7） 和血漿腎素活性。研究發(fā)現，正常妊娠者雖然循環(huán) RAS 所有組分均表達上調，但仍然能夠抵抗Ang Ⅱ的升壓效應，使孕婦血壓維持在正常范圍甚至略低水平。這可能是由于血漿Ang-（1-7） 水平升高和尿液Ang-（1-7） 的排泄率增加所致，Ang-（1-7） 是Ang Ⅱ 的有效負性調節劑，能夠對抗Ang Ⅱ 的縮血管效應。但在妊娠期高血壓和子癇前期的胎盤(pán)中RAS 表達上調，這也是子癇前期中AT1 介導的信號激活的證據。正常妊娠者外周血腎素、血管緊張素原（AGT）和醛固酮均增加，而在子癇前期患者的血漿腎素活性和醛固酮相對受到抑制，表明腎上腺對Ang Ⅱ的敏感性增加。由此可見(jiàn)，RAS 在子癇前期的發(fā)病機制中起著(zhù)重要的復雜調節作用。

    目前研究還發(fā)現，內源性的血管生成因子VEGF 及其拮抗因子sFlt-1 可能在子癇前期發(fā)病機制中也起著(zhù)重要作用。子癇前期患者增加的sFlt-1 與減少的游離VEGF 和PlGF 有關(guān)。sFlt-1 是一種分泌型蛋白，是VEGF 受體Flt1 的剪接變異體，它缺乏膜結合受體的跨膜域和胞漿區，在血液循環(huán)中是VEGF 和胎盤(pán)生長(cháng)因子（Placental growth factor, PlGF）的拮抗劑， sFlt-1 通過(guò)與VEGF 和PlGF 相結合而阻止它們與其內源性受體的相互作用。PIGF 是VEGF 家族成員，主要由胎盤(pán)合成，僅能特異地與Flt-1 結合，且能顯著(zhù)增強VEGF 的生物學(xué)活性。

    我們課題組的研究發(fā)現：子癇前期小鼠腎臟AII/AT1 的表達下調；降低的Ang-（1-7） 和下調的腎臟局部RAS 組分可能促進(jìn)了子癇前期腎病患者足細胞的損傷、脫落，從而導致蛋白尿的發(fā)生；VEGF、PIGF 及其拮抗因子sFlt-1 的異常調節可能是導致子癇前期足細胞損傷和蛋白尿的發(fā)生機制之一；尿液蛋白組學(xué)研究發(fā)現了多種差異表達的蛋白質(zhì)，降低的尿液血管緊張素原（AGT）有助于識別子癇前期腎病，AGT、SERPINA1 和ALB 是子癇前期生物標志物的可能候選蛋白；體外細胞培養研究發(fā)現：Ang-（1-7） 能夠保護子癇前期患者血清體外誘導的足細胞損傷，其作用可能和Ang-（1-7） 與Mas 受體結合所產(chǎn)生的效應有關(guān)。

    總之：子癇前期的發(fā)病機制非常復雜，包括許多遺傳、免疫和環(huán)境因素的相互作用。子宮胎盤(pán)缺血缺氧、內皮功能異常、炎癥反應、氧化應激、血栓形成激活、腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system, RAS）、血管生成因子（VEGF、PlGF）及抗血管生成因子（sFlt-1）等都與其病理生理學(xué)機制有關(guān)，導致蛋白尿的發(fā)生，疾病的進(jìn)展。