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    近日來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院的研究人員揭示了一種藥物開(kāi)發(fā)的強有力新方法。研究人員利用這一方法發(fā)現了目前市場(chǎng)消瘦的一種充血性心力衰竭藥物有可能能用于治療前列腺癌。相關(guān)研究成果在線(xiàn)發(fā)表在美國《國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

    領(lǐng)導這一研究的是著(zhù)名的美籍華人科學(xué)家傅向東（Xiang-Dong Fu），其早年畢業(yè)于武漢大學(xué)病毒學(xué)系，后赴美國攻讀博士學(xué)位，曾在哈佛大學(xué)從事博士后研究，現為美國加州大學(xué)圣地亞哥分校細胞和分子醫學(xué)系教授。他在美國已獲得專(zhuān)利兩項，在國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文100多篇，其中包括Nature 8篇，Science 2篇，Cell 4篇。在分子生物學(xué)，生物化學(xué)等領(lǐng)域有較深造詣，在生命科學(xué)界傅向東因發(fā)現SR家族的剪接因子和一個(gè)新的激酶家族而為眾人矚目。

    傅向東說(shuō)：“基因組學(xué)主要研究的是個(gè)體內所有的基因，基因相互間以及與環(huán)境間的互作機制，它揭示了生物學(xué)的大量基礎面。包括癌癥等疾病的機制。然而目前科學(xué)家們尚未真正利用研究發(fā)現來(lái)找到治療這些疾病的新藥。”

    在這篇文章中，傅向東和同事們描述了一種獨特的篩選策略：將與特異疾病表型相關(guān)的基因與能夠擾亂疾病關(guān)聯(lián)基因表達事件的小分子進(jìn)行比較。這種高通量處理程序能夠同時(shí)分析大量的基因和藥物，不僅僅著(zhù)眼于有限的表型或是特殊的分子、細胞靶標，而是強調在設立大量?jì)葏⒌臈l件下檢測疾病完整遺傳信號通路。

    從歷史來(lái)看，藥物的開(kāi)發(fā)都是通過(guò)基于表型或靶標的方法學(xué)來(lái)驅動(dòng)的。傅向東說(shuō)：“50年來(lái)，標準的表型方法強調的是最終的結果而沒(méi)有關(guān)注到機制。利用這一程序獲得了一些非常好的藥物，然而研究人員通常并不清楚藥物發(fā)揮作用的途徑和原因。阿司匹林就是一個(gè)范例。盡管它被開(kāi)發(fā)出來(lái)已超過(guò)一個(gè)世紀，但到現在我們仍不清楚它的詳細機制。”

    最近許多的藥物開(kāi)發(fā)人員將研究焦點(diǎn)放到了疾病的特殊元件上，例如參與致病過(guò)程的重要分子或受體。這種方法有著(zhù)更強大、更合理的科學(xué)依據。然而仍然面臨著(zhù)兩個(gè)基本的難題。“你可以研制出一種擾亂特異性疾病靶標的藥物，但是你也冒著(zhù)引起不可預見(jiàn)的、可能相比疾病更嚴重不良副作用的風(fēng)險。第二，在細胞內還存在很多‘無(wú)藥可及’的位點(diǎn)。并非不可能，但確實(shí)很難涉入到這些位點(diǎn)。”傅向東說(shuō)。

    新方法試圖避開(kāi)這些問(wèn)題，強調研究與疾病進(jìn)程相關(guān)的遺傳信號通路，以及如何改變它們獲得健康利益。

    傅向東說(shuō)：“我們的想法是鑒別出與疾病相關(guān)的遺傳‘禍首’，然而找到一條途徑來(lái)牽制它們，而不是破壞它們。沒(méi)有哪種基因的功能是特異來(lái)引發(fā)疾病的。我們的目標是找到新的藥物或途徑使這些基因或受累細胞恢復到正常狀態(tài)。在大量的疾病中，并非是你想殺死細胞，而不過(guò)是想通過(guò)修飾它們使其重新恢復健康。”

    盡管同時(shí)進(jìn)行多靶標篩選并非是新概念，但能達到這一點(diǎn)的技術(shù)長(cháng)期以來(lái)卻相當有限。深度測序在理念上非常適合于這一目的。

    為了闡明他們的高通量基因測序方法的效力，傅向東和同事們將這一策略應用到了前列腺癌研究上。科學(xué)家們發(fā)現一種強心甙類(lèi)藥物黃夾次甙甲（Peruvoside）可強效抑制雄激素敏感和雄激素耐受前列腺癌細胞，而不會(huì )觸發(fā)嚴重的副作用。有趣的是，一種稱(chēng)為地高辛（Digoxin）的強心甙類(lèi)藥長(cháng)期被用于治療充血性心力衰竭。大規模流行病學(xué)調查發(fā)現用地高辛治療患者可有效預防前列腺癌。

    “高通量的基因測序和篩選使得我們能夠深入地觀(guān)測細胞，同時(shí)對數以百萬(wàn)計的分子進(jìn)行分析。這一技術(shù)將不斷得到改良，且價(jià)格也會(huì )越來(lái)越低廉。我們認為這是一個(gè)很有前景的藥物開(kāi)發(fā)策略，”傅向東說(shuō)。