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    一種利用載脂蛋白E（APOE）基因對β-淀粉樣蛋白的清除作用，同時(shí)還能激活小膠質(zhì)細胞清除小鼠模型大腦中淀粉樣蛋白斑塊的藥物治療方法，有可能成為一種新的阿爾茨海默病治療策略，有待臨床測試。

    APOE基因的蛋白產(chǎn)物——影響最大的人類(lèi)遲發(fā)性阿爾茨海默病遺傳危險因素——正常情況下有助于構建高密度脂蛋白（HDL）微粒從而促進(jìn)可溶性β-淀粉樣蛋白的降解，而許多研究人員認為可溶性β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病相關(guān)認知功能障礙的原因。然而，要想誘導APOE基因的表達，還必須確保其蛋白產(chǎn)物被相關(guān)蛋白脂化，從而具備清除水溶性β-淀粉樣蛋白的功能。

    凱斯西部保留地大學(xué)的Paige E. Cramer和Gary E. Landreth博士及其同事，在阿爾茨海默病小鼠模型中采用類(lèi)視黃醇X受體激動(dòng)劑蓓薩羅丁成功誘導了載脂蛋白E表達。該藥物已被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療皮膚T細胞淋巴瘤。據稱(chēng)該藥可越過(guò)血腦屏障，并具有良好的安全性。

    研究者之所以使用類(lèi)視黃醇X受體（RXR）激動(dòng)劑，是因為該受體可增加載脂蛋白和脂質(zhì)轉運子**A1、**G1的表達，同時(shí)也刺激高度脂化HDL顆粒的分泌，后者是可溶性β-淀粉樣蛋白清除的必要因素。RXR激動(dòng)劑，諸如蓓薩羅丁，也可使小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞轉化成另一種激活狀態(tài)，從而有助于清除β-淀粉樣斑塊。

    與已經(jīng)使用的疫苗或β、γ分泌酶抑制劑的阿爾茨海默病干預方式不同，Landreth博士等人刺激的是可溶性β-淀粉樣蛋白和β-淀粉樣斑塊的正常生理清除機制。“這是前所未有的方式。”Landreth博士強調稱(chēng)，實(shí)驗中使用的是治療腫瘤的有效劑量，用于治療阿爾茨海默氏病或其他中樞神經(jīng)系統疾病可能太高，“恐怕是不安全的”。

    對有數種人類(lèi)早發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)基因表達突變的轉基因小鼠給予蓓薩羅丁后24 h內，研究人員發(fā)現，大腦間隙流體中的β-淀粉樣蛋白水平下降了25％，繼而在84 h時(shí)恢復到基線(xiàn)水平。然而，這種藥物對無(wú)APOE基因的小鼠的β-淀粉樣蛋白水平?jīng)]有影響，表明β-淀粉樣蛋白清除需要載脂蛋白E的參與。

    在14 d的治療期間，研究者觀(guān)察到可溶性β-淀粉樣蛋白水平和β-淀粉樣斑塊水平分別持續降低30％和75％。他們還發(fā)現，蓓薩羅丁治療3 d后，小膠質(zhì)細胞開(kāi)始充滿(mǎn)豐富的β-淀粉樣蛋白，并且APOE、**A1和**G1的表達逐漸增強，小鼠的海馬和皮質(zhì)中的HDL水平升高。

    與2個(gè)月和6個(gè)月的小鼠相比，斑塊沉積更嚴重的11個(gè)月的小鼠接受治療后，可溶性和不溶性β-淀粉樣蛋白水平均顯著(zhù)降低，斑塊數量減少50％，APOE、**A1和**G1表達以及HDL水平同步增加。

    雖然在蓓薩羅丁每日治療的3個(gè)月內可溶性β-淀粉樣蛋白水平持續下降，但令研究人員感到意外的是，淀粉樣斑塊負荷在治療結束時(shí)卻沒(méi)有變化。這就帶來(lái)了一個(gè)問(wèn)題：斑塊是否重要？

    持續7 d和3個(gè)月的蓓薩羅丁治療，還使6個(gè)月和11個(gè)月的轉基因小鼠的認知和記憶得以恢復。“蓓薩羅丁迅速逆轉多種缺陷的能力提示，RXR激動(dòng)劑可能被應用于阿爾茨海默病及其前驅階段的治療中。”

    研究者打算開(kāi)展更多的臨床前研究，以確定要想獲得上述實(shí)驗中觀(guān)察到的效果所需要的最小劑量。這將有助于確定在旨在證明機制的初步臨床研究中，對正常人類(lèi)受試者應當給予何種劑量。