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    妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy,AFLP）又稱(chēng)急性黃色肝萎縮，最早在1940年由Sheehan報道，是一種臨床上少見(jiàn)的產(chǎn)科危急重癥，起病急，病情兇險，嚴重危及母兒生命安全。本病導致的孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡率已經(jīng)從以前的75%和85%下降至1.8%——18.0%和7%——23%.對AFLP認識的不斷提高、肝衰竭救治技術(shù)的進(jìn)步以及多學(xué)科、多專(zhuān)業(yè)的密切合作是此類(lèi)患者死亡率下降的主要原因。

    AFLP是引起妊娠期急性肝功能衰竭的重要原因之一，發(fā)病率為1/7,000——1/20,000,多發(fā)生于妊娠晚期，平均發(fā)病孕齡在35——36周，也有在妊娠23周發(fā)病的報道。該病具體的病因及發(fā)病機制尚不清楚，其病理特點(diǎn)是短期內肝細胞大量微囊泡脂肪浸潤，無(wú)炎癥或壞死改變，肝小葉結構正常。由于患者初期僅有惡心、乏力、全身不適等非特異性癥狀，易被產(chǎn)科醫師及患者忽視。然而，本病病情變化迅速，患者短時(shí)間內即可出現肝功能衰竭、進(jìn)行性黃疸、凝血功能障礙、急性腎功能衰竭，甚至死亡。因此，產(chǎn)科醫師必須熟悉本病的臨床特點(diǎn)，做到早期診斷、及時(shí)終止妊娠并積極給予對癥支持綜合治療，以降低AFLP的母兒死亡率。

    一、病因及發(fā)病機制

    AFLP的確切病因和發(fā)病機制尚不明確，可能與線(xiàn)粒體脂肪酸氧化過(guò)程中的酶缺陷有關(guān)。已有的研究結果表明，G1528C基因突變導致胎兒長(cháng)鏈3-羥基輔酶A脫氫酶（long-chain3 hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase,LCHAD）缺乏，使其線(xiàn)粒體脂肪酸β氧化障礙與AFLP的發(fā)病關(guān)系密切。當胎兒缺乏LCHAD時(shí)，大量中、長(cháng)鏈脂肪酸不能氧化，胎兒-胎盤(pán)單位氧化脂肪酸產(chǎn)生中間代謝產(chǎn)物長(cháng)鏈酰基CoA酯。上述代謝產(chǎn)物聚集、堆積在母體循環(huán)內，對肝臟產(chǎn)生毒性作用，引起肝細胞損傷及脂肪變性。

    而患者本身可表現為肝功能衰竭、低血糖、心肌病、神經(jīng)肌肉病變和顯著(zhù)的Reye樣綜合征，如不治療很快發(fā)展為昏迷死亡。可見(jiàn)，AFLP可能是先天遺傳性代謝疾病，胎兒LCHAD缺陷系常染色體隱性遺傳。有研究報道19%的AFLP患者胎兒存在LCHAD缺陷。Browning等發(fā)現存在脂肪酸氧化缺陷的胎兒其母親患妊娠期肝臟疾病的風(fēng)險增高。但并非所有AFLP患者DNA都存在LCHAD突變，提示AFLP除了LCHAD基因突變外，另有其他的致病因素。除了LCHAD外，線(xiàn)粒體脂肪酸氧化過(guò)程中的其他酶缺陷也能導致妊娠期肝臟疾病的發(fā)生。

    AFLP的發(fā)病除與母兒特定基因片段變異或缺失有關(guān)外，母體激素水平異常、氧化應激、病原微生物感染及營(yíng)養不良等多種因素對線(xiàn)粒體脂肪酸氧化的損害作用也可能是本病的誘因。

    二、診斷

    1. 危險因素：

    如前所述，胎兒LCHAD缺陷是目前已知的母親發(fā)生AFLP的高危因素。除了LCHAD缺陷外，其他被視為危險因素的臨床特征如下：初產(chǎn)婦、男胎、多胎妊娠及子癇前期。有學(xué)者認為雙胎妊娠發(fā)生AFLP的風(fēng)險較單胎妊娠高14倍[3].AFLP的發(fā)病似乎與孕婦年齡和種族差異無(wú)關(guān)。

    2. 臨床表現：

    本病可在妊娠晚期任何時(shí)間發(fā)病，平均發(fā)病孕齡為35——36周。84%的患者診斷前數天至數周有非特異性前驅癥狀，包括惡心、嘔吐、厭食、全身乏力、頭痛及右上腹部疼痛，其中嘔吐、腹痛最多見(jiàn)，也可出現煩渴，其中有9%的患者直接以肝性腦病為首發(fā)癥狀。繼消化道癥狀后出現黃疸，進(jìn)行性加深，一般無(wú)瘙癢。病情變化迅速，出現多系統、多器官功能不全表現：肝、腎功能衰竭、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）、消化道出血、少尿、子癇前期、心動(dòng)過(guò)速及意識障礙，病情危重時(shí)可進(jìn)展為肝性腦病、昏迷、休克，甚至死亡。體格檢查可見(jiàn)患者皮膚、黏膜黃染，伴全身出血傾向時(shí)皮膚可見(jiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑，肝臟小而不可觸及，叩診濁音界縮小，移動(dòng)性濁音可陽(yáng)性。

    AFLP對胎兒可造成嚴重危害。患者因肝腎衰竭產(chǎn)生的代謝性酸中毒、氮質(zhì)血癥及多種毒性物質(zhì)，可直接危害胎兒，導致早產(chǎn)、死胎及死產(chǎn)，圍產(chǎn)兒發(fā)病率及死亡率極高。

    3. 輔助檢查：

    實(shí)驗室檢查：（1）血常規：白細胞升高，>15×109/L,可達（50——60）×109/L;血小板減少，往往<100×109/L;血紅蛋白及紅細胞比容通常正常，除非患者存在出血。（2）凝血功能：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time,PT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time,APTT）延長(cháng)，纖維蛋白原降低，纖維蛋白降解產(chǎn)物增多。（3）肝功能損害：血清總膽紅素中、重度升高，以直接膽紅素為主，一般為100——200 μmol/L;而尿膽紅素多為陰性有助于診斷，可能與AFLP使腎小球基底膜發(fā)生病變，直接膽紅素慮過(guò)障礙有關(guān)，但陽(yáng)性者不能除外本病；血清丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、天門(mén)冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase,AST）呈輕、中度升高，一般100——500 U/L,很少達1000 U/L,呈現酶膽分離現象；肝昏迷時(shí)血氨顯著(zhù)升高，血糖降低是AFLP區別于其他妊娠期肝臟疾病的一個(gè)重要特征。（4）腎功能損害：尿素氮、肌酐、尿酸增高。

    影像學(xué)檢查：超聲可見(jiàn)典型“亮肝”表現；CT及MRI檢查可顯示肝內多余脂肪，肝實(shí)質(zhì)密度均勻減低。但是超聲、CT及MRI檢查沒(méi)有陽(yáng)性發(fā)現也不能排除AFLP,超聲引導下經(jīng)皮肝穿刺活檢是確診AFLP的金標準。然而，臨床上多因患者病情危重伴彌漫性出血傾向而受到限制。

    4. 診斷及鑒別診斷：

    AFLP發(fā)病初期臨床表現無(wú)特異性，使早期診斷有一定困難。診斷除依據病史、臨床特點(diǎn)外，輔助檢查是最主要的依據，確診則依賴(lài)于病理學(xué)檢查。然而，對疑似AFLP的患者，早期診斷、及時(shí)終止妊娠是改善母兒結局的關(guān)鍵。肝穿刺活檢不僅有出血風(fēng)險，且需等待較長(cháng)時(shí)間得到結果，故不推薦。

    近期相關(guān)文獻報道的Swansea標準具有較大的應用前景，其診斷AFLP的敏感度和特異度為100%和57%,對肝細胞脂肪變性的陽(yáng)性預測值為85%,陰性預測值為100%.Swansea診斷標準如下：（1）嘔吐。（2）腹痛。（3）多尿/煩渴。（4）腦病。（5）膽紅素升高（>14 μmol/L）。（6）低血糖（<4 mmol/L）。（7）尿酸升高（>340 μmol/L）。（8）白細胞增多（>11×109/L）。（9）超聲下可見(jiàn)腹水或“亮肝”.（10）ALT或AST升高（>42U/L）。（11）血氨升高（>47 μmol/L）。（12）腎損害（肌酐>150 μmol/L）。（13）凝血異常（PT>14s或APTT>34 s）。（14）肝活檢提示微囊泡脂肪變。在無(wú)其他疾病可以解釋的情況下，符合上述6項或6項以上指標即可確診。對于疑似AFLP的患者，最迫切的需要是早期診斷，Swansea標準正符合這種需求，可在不進(jìn)行肝活檢的情況下，快速預測患者是否存在肝細胞脂肪變性，且具有較高的陽(yáng)性及陰性預測值。迄今為止，國際上仍沒(méi)有可靠的指標來(lái)準確區分AFLP與某些疾病如HELLP綜合征。因此，Knight等建議將Swansea標準作為客觀(guān)指標診斷AFLP,便于今后國內外有關(guān)AFLP的研究之間診斷標準具有一致性，從而研究結果具有可比性。

    AFLP多發(fā)生于妊娠晚期，病情嚴重程度不同，且可與妊娠晚期其他疾病同時(shí)存在，需要與子癇前期、HELLP綜合征、急性病毒性肝炎及妊娠期肝內膽汁淤積癥進(jìn)行鑒別診斷。（1）子癇前期：部分AFLP患者可有子癇前期的癥狀，表現為高血壓、水腫及右上腹痛痛等，但子癇前期起病較AFLP緩慢，無(wú)進(jìn)行性黃疸及低血糖，以高血壓、蛋白尿及抽搐為特點(diǎn)。（2）HELLP綜合征：是妊娠期高血壓疾病的嚴重并發(fā)癥，以溶血、轉氨酶升高及血小板降低為特點(diǎn)。凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間及纖維蛋白原正常，很少發(fā)生DIC,無(wú)低血糖且意識障礙較少發(fā)生。（3）急性病毒性肝炎：容易鑒別，患者血清病毒學(xué)指標陽(yáng)性，轉氨酶顯著(zhù)升高，可>1000U/L.（4）妊娠期肝內膽汁淤積癥：以皮膚瘙癢、肝功能異常、血清總膽汁酸水平升高為特點(diǎn)，無(wú)明顯腹痛、惡心、嘔吐、肝腎功能衰竭或凝血功能障礙，無(wú)全身多臟器損害，患者預后好，終止妊娠后皮膚瘙癢及肝功能異常可迅速恢復。

    三、產(chǎn)科處理及治療

    AFLP是除子癇前期外，另一個(gè)能引起孕產(chǎn)婦全身多器官功能衰竭的產(chǎn)科危急重癥，必須引起所有產(chǎn)科醫師的高度重視。分娩后AFLP并不能自行消退，但如果延遲終止妊娠時(shí)機，則患者可隨時(shí)出現凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病等嚴重危及生命的并發(fā)癥。本病病因及發(fā)病機制不明，尚無(wú)病因療法。由于本病與妊娠有關(guān)，且肝臟是再生能力很強的器官，故早期診斷、及時(shí)終止妊娠與最大限度的支持治療仍是治療AFLP的三個(gè)基本原則。

    1.產(chǎn)科處理：

    AFLP的治療需產(chǎn)科、ICU、感染科、麻醉科、新生兒科等多學(xué)科專(zhuān)業(yè)人士的合作共同完成，目前尚未見(jiàn)到產(chǎn)前治愈的報道。一旦診斷為AFLP,建議立即準備終止妊娠。根據患者孕周，決定是否需要糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療。對于最佳的終止妊娠方式，目前尚無(wú)定論，產(chǎn)科醫師須全面評估病情后做出個(gè)體化選擇。如診斷時(shí)為早期A(yíng)FLP,孕婦已正式臨產(chǎn)，一般情況尚可，未發(fā)現胎兒窘迫的證據，可短期**試產(chǎn)。但需在產(chǎn)程中嚴密觀(guān)察母兒情況，監測凝血功能。分娩過(guò)程中盡量減少母親體力消耗，行會(huì )陰側切或**助產(chǎn)等方式縮短產(chǎn)程，放寬剖宮產(chǎn)指征。

    然而，目前的研究結果多傾向于確診后24——48 h內剖宮產(chǎn)終止妊娠的觀(guān)點(diǎn)。有研究報道本病的剖宮產(chǎn)率超過(guò)75%.終止妊娠前，需嚴密監測病情變化，給予最大限度的支持治療以維持生命體征平穩。本病常伴有嚴重的凝血功能障礙，對伴全身出血傾向者，應立即輸新鮮全血、紅細胞、血漿、冷沉淀或血小板等以補充凝血因子，預防產(chǎn)后大出血。同時(shí)患者可因肝糖原合成減少和消耗增多發(fā)生嚴重低血糖，須持續靜脈滴注10%——50%葡萄糖水以防止低血糖昏迷。

    全程監測患者血糖濃度直至肝功能恢復正常。其他支持治療包括補充血容量，糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，抗生素預防感染及保肝等一系列對癥處理，同時(shí)準備立即行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。由麻醉醫師評估病情選擇合適的麻醉方式；當患者有凝血功能障礙時(shí)，硬膜外麻醉有出血風(fēng)險；如患者存在肝性腦病，全麻則可能加重病情。分娩時(shí)須有新生兒科醫師在場(chǎng)，以評估并搶救新生兒。

    AFLP常有凝血功能障礙，剖宮產(chǎn)術(shù)需要警惕產(chǎn)后大出血，我們的經(jīng)驗發(fā)現盡管術(shù)中子宮收縮尚可，術(shù)后常常出現產(chǎn)后**出血不止，給臨床帶來(lái)很大的處理難度。因此，術(shù)中可以宮腔填塞紗條和（或）進(jìn)行B-Lynch縫合壓迫止血。如果凝血功能障礙嚴重，適當放寬子宮切除的指征，因為患者承受不了第二次手術(shù)。

    術(shù)后將患者轉入重癥監護室進(jìn)一步治療。必須意識到終止妊娠并不意味著(zhù)病情好轉，分娩后仍需積極預防凝血功能障礙、產(chǎn)后大出血、肝腎功能衰竭和代謝紊亂，警惕胰腺炎等并發(fā)癥。如治療有效，一般產(chǎn)后4周左右患者肝功能恢復正常。鑒于A(yíng)FLP發(fā)病與胎兒脂肪酸氧化缺陷間的聯(lián)系，出院后母兒都應密切隨訪(fǎng)以便確認母親肝功能恢復正常以及發(fā)現潛在的新生兒遺傳性代謝性疾病。

    2.肝衰竭處理方案：

    有些患者終止妊娠后48——72 h內病情可急轉直下，出現難以控制的產(chǎn)后大出血、DIC、肝腎綜合征、肝性腦病及代謝紊亂等，各項生化指標均迅速惡化。分析我院2002年至2007年間收治的15例行人工肝治療的重癥AFLP患者，發(fā)現有10例孕婦妊娠終止后肝功能損害繼續加重，發(fā)展為肝衰竭；12例患者在術(shù)前或術(shù)中檢查提示DIC可能，終止妊娠后凝血功能障礙進(jìn)一步加重；9例患者在術(shù)后逐步發(fā)生肝腎綜合征、腎功能衰竭。說(shuō)明僅僅終止妊娠及傳統內科對癥支持治療并不能阻斷重癥AFLP的病情進(jìn)展。

    在產(chǎn)科處理的同時(shí)，組織多學(xué)科協(xié)同診治是搶救成功的關(guān)鍵。人工肝支持系統或血液凈化技術(shù)對治療AFLP合并多種并發(fā)癥患者的效果顯著(zhù)。人工肝是通過(guò)血漿置換、膽紅素吸附或持續血液濾過(guò)等方法清除循環(huán)中的有害物質(zhì)，糾正酸堿平衡及電解質(zhì)紊亂，補充凝血因子等多種生物活性物質(zhì)，代替正常肝臟的部分功能，穩定機體內環(huán)境，為肝細胞再生及肝功能恢復爭取時(shí)間。血漿置換是目前人工肝支持系統中應用廣泛、療效顯著(zhù)的方法之一，它是將肝衰竭患者含有大量毒素的血漿分離出來(lái)，并輸入正常人新鮮血漿代替，以清除體內毒性物質(zhì)，同時(shí)補充患者缺乏的凝血因子、白蛋白等多種物質(zhì)，從而改善患者肝功能、腎功能、凝血功能及增加機體抵抗力，有利于各臟器功能的恢復。目前，已有幾個(gè)小樣本的研究報道顯示，人工肝支持系統作為一種輔助治療方法，能使AFLP患者凝血功能障礙、肝性腦病等癥狀好轉且各項異常生化指標顯著(zhù)下降，提高了AFLP患者的生存率。Tang等通過(guò)測定血漿置換前后AFLP患者氧化應激指標的變化及評估線(xiàn)粒體功能發(fā)現，血漿置換能降低氧化應激對線(xiàn)粒體造成的損傷，從而保護肝細胞，促進(jìn)肝功能恢復。同時(shí)，他們發(fā)現AFLP患者接受血漿置換治療后，與未行血漿置換治療者相比，雖然兩組患者死亡率并無(wú)差異，但肝功能恢復所需時(shí)間、重癥監護室治療日及總住院日都顯著(zhù)縮短。

    然而，需要注意的是并非所有AFLP患者都需要人工肝或血液凈化治療。對輕癥AFLP患者，終止妊娠和內科綜合治療就能緩解病情。而當肝損害非常嚴重進(jìn)入不可逆期、病情危重時(shí)，即使應用人工肝短暫地代替肝臟功能也無(wú)法挽救患者生命。由于本病發(fā)病率低，現有研究報道的病例數都較少且缺乏系統的評估。因此，對于人工肝治療AFLP的適應癥、治療時(shí)機的選擇及對AFLP患者總體預后包括死亡率的改善上，尚有待進(jìn)一步探討。

    AFLP是嚴重危害母嬰健康的產(chǎn)科危急重癥，Swansea標準對早期診斷AFLP有較高的臨床價(jià)值。一旦懷疑AFLP,應立即轉入重癥監護室治療，下級醫院則應向上級醫院轉診。治療本病的關(guān)鍵是早期診斷、及時(shí)終止妊娠并給予最大限度的綜合治療，需要組織多專(zhuān)業(yè)、多學(xué)科協(xié)助診治。人工肝或血液凈化治療是一種有效的輔助治療方法。