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    抗病毒藥物如核苷（酸）類(lèi)似物（Nucs）或干擾素（IFN）-α可以迅速抑制乙型肝炎病毒（HBV）的**，從而減少纖維化的進(jìn)展和肝細胞癌（HCC）的發(fā)生。

    盡管局部或全身化療可治療腫瘤，但手術(shù)切除或肝移植仍是治療HCC的最有效方法。需進(jìn)行綜合性治療以預防乙肝相關(guān)性肝癌的發(fā)生和術(shù)后復發(fā)的觀(guān)點(diǎn)已得到廣泛認知。

    南京醫科大學(xué)附屬第一醫院的研究人員綜述了HBV誘導肝癌的機制，并討論了抗HBV的治療趨勢，及其預防肝癌發(fā)生和復發(fā)的作用。該綜述發(fā)表在2013年12月的WorldjournalofGatraoenterology上。

    摘要

    慢性乙肝病毒感染是肝臟疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素，可以導致肝功能不全、肝硬化和肝細胞癌。抗病毒治療旨在抑制或消除HBV**，減少肝炎活動(dòng)，從而減少或減緩肝臟疾病的進(jìn)展。

    核苷（酸）類(lèi)似物可快速抑制HBV**，使血清轉氨酶正常化，恢復肝功能，從而延長(cháng)肝功能失代償患者的生存周期。長(cháng)期核苷（酸）類(lèi)似物治療可改善肝組織學(xué)，逆轉肝纖維化，減少疾病進(jìn)展。

    干擾素（IFN）-α治療可帶來(lái)長(cháng)遠利益，包括持續和累積的病毒學(xué)反應、乙肝表面抗原（HbsAg）血清清除以及減少肝硬化和/或肝癌的發(fā)生。

    聚乙二醇化干擾素（PEG-IFN）和更新的Nucs藥物的長(cháng)期效果可能更好，因為它們的功效已經(jīng)得到改善，且產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險較低。但是這些藥物的療效還遠遠不能令人滿(mǎn)意。

    另外，對于肝癌切除或肝移植術(shù)后HBV治療對肝癌發(fā)病率和復發(fā)的影響，仍需要進(jìn)一步的研究探討。

    HBV感染誘導慢性炎癥和癌癥發(fā)生

    乙型肝炎病毒（HBV）是嗜肝病毒家族的成員，全球有超過(guò)20億人感染HBV。HBV在肝細胞中**，感染者發(fā)生HCC的風(fēng)險是非感染者的10-100倍。肝細胞癌（HCC）增加了這些患者的發(fā)病率和死亡率。

    HBV可在永生化的肝細胞中持續**，并且不出現明顯的細胞損傷或死亡，這表示該病毒不能直接導致細胞病變。肝炎的發(fā)病機制是免疫介導的，肝炎引發(fā)炎癥反應造成肝損傷，這一反應主要由非實(shí)質(zhì)細胞（NPC）參與，如髓系的枯否（Kupffer）細胞和肝星狀細胞。

    Toll樣受體核因子（NF）-κB信號激活可能引發(fā)現天性免疫應答，從而抑制病毒在HBV轉基因小鼠中的**。NPC分泌的NF-κB可調節肝有絲分裂原[如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素（IL-6）和肝細胞生長(cháng)因子]，因而促進(jìn)了靜態(tài)肝細胞的代償性增生。

    這些代償性增生的肝細胞攜帶有HBV誘導的突變，基因突變轉移到子細胞中，從而促進(jìn)肝腫瘤的進(jìn)展。

    肝細胞轉化生長(cháng)因子（TGF-β）的自分泌可誘導細胞存活和增殖，但不造成肝臟損傷，也與NPC-介導的肝有絲分裂原分泌無(wú)關(guān)。

    代償性增殖會(huì )導致不典型增生、腺瘤和肝癌的形成。總之，NF-κB活化相關(guān)的致癌作用機制可能依賴(lài)于下游肝絲裂原的釋放和代償性增殖。

    HBVX（HBx）蛋白是由乙肝病毒開(kāi)放讀碼框編碼的最小蛋白，有154個(gè)氨基酸，分子量約17.5kDa。HBx蛋白可定位到線(xiàn)粒體，作為一個(gè)適配器或激酶激活劑影響信號通路的轉導，這可能是HBx蛋白發(fā)揮多重功能的統一機制。影響如蛋白激酶C，JAK/STAT的激活劑，SAPK/JNK，RAS-RAF-MAPK，ERK等的轉錄、細胞周期調控和凋亡。

    此外，據報道HBx蛋白能夠直接激活NF-κB通路，其的機制可能是通過(guò)上調NF-κB激酶活性抑制劑和雷帕霉素蛋白（mTOR）途徑。

    如上所述，各種炎性細胞因子，包括TNF-α，、IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-8在肝臟炎癥和癌變中起到重要作用。這些細胞因子都是NF-κB介導活化的，其中IL-6最重要。最近研究發(fā)現，IL-22也可以通過(guò)STAT3的活化促進(jìn)肝癌發(fā)生，這表明炎性細胞因子作為炎癥與肝癌的中介已得到了相當多的關(guān)注。

    HBx蛋白還可通過(guò)其它炎性細胞干擾抗腫瘤的免疫應答。受感染的肝組織內自然殺傷（NK）細胞可誘導細胞溶解但無(wú)IFN-γ產(chǎn)生。這表明肝細胞的死亡無(wú)法清除病毒。

    樹(shù)突狀細胞也可能感染HBV，這將導致有缺陷的慢性HBV感染和較差的適應性免疫。CD4+CD25+**3P+調節性T細胞可以通過(guò)HBx的**誘導產(chǎn)生TGF-β1，并且它們與Th17細胞的相互作用也有助于在肝臟中形成免疫耐受和清除平衡。

    乙肝相關(guān)性腫瘤發(fā)生機制

    越來(lái)越多的證據表明，乙肝病毒可通過(guò)直接調節途徑促進(jìn)肝細胞的惡性轉化。首先，乙肝病毒的插入與大量的宿主遺傳變異有關(guān)，如缺失、重復和染色體易位。

    這些事件既可以誘導染色體表達或功能的改變，還可有助于產(chǎn)生染色體不穩定性。例如，HBx基因片段的插入（316-462/262-462bP）可直接使人類(lèi)正常肝L02細胞變換為永生細胞模型。

    此外，在44份臨床HBV陽(yáng)性的肝癌組織中有5份檢測到基因整合。在宿主基因特異位點(diǎn)的整合可能有助于產(chǎn)生有生長(cháng)優(yōu)勢的克隆細胞群，但隨后額外的突變會(huì )發(fā)生累積。

    在兩個(gè)***的肝癌組織中，研究人員發(fā)現視黃酸受體和細胞周期蛋白A為乙肝病毒整合的目標。最近，更多參與細胞存活、增殖和永生化的基因也被報告為乙肝病毒整合的目標。如人端粒酶逆轉錄酶（hTERT，端粒酶的調節器）、血小板衍生生長(cháng)因子受體、鈣信號傳導相關(guān)基因、核糖體蛋白基因等。

    雖然有研究顯示HBx蛋白和HBVS蛋白的表達上調，與轉基因小鼠模型中肝癌的發(fā)生率相關(guān)，但其具體機制仍不清楚。

    值得注意的是，在肝硬化的肝臟中肝細胞增殖率是下降的。**性衰老表型占主導地位，特點(diǎn)是端粒縮短和細胞周期永久停滯。肝細胞增生率低或無(wú)端粒酶活性與HBx或前-S2蛋白的上調相關(guān)。

    在一項包括55名肝癌患者和17名慢性肝炎患者的研究中，81%的肝癌患者端粒酶陽(yáng)性，而且與慢性肝炎患者相比，肝癌患者的平均端粒長(cháng)度明顯縮短。

    HBx蛋白可通過(guò)干擾有絲分裂的主要關(guān)卡使染色體不穩定，可誘導表觀(guān)遺傳變化，包括DNA甲基化畸變、組蛋白修飾和miRNA的表達。

    Jiang等報道，在男性患者中miR–22表達量的增加與肝癌發(fā)展相關(guān)。Xu等研究認為：HBx激活可抑制miR-148A從而增加腫瘤的發(fā)生率。

    此外，HBx蛋白可與p53結合使后者失活，并與DNA損傷結合蛋白1（DDB1，DNA修復蛋白質(zhì)）相互作用，從而影響DNA的修復功能，使遺傳改變累積，產(chǎn)生耐藥性突變和抗腫瘤藥物的突變。

    抗病毒藥物治療現狀

    過(guò)去十年中，抗HBV治療得到顯著(zhù)改善。目前治療慢性HBV感染是基于兩種不同的策略：（1）IFN-α或者胸腺素-A1（T-A1），旨在誘導產(chǎn)生持續的抗病毒反應。（2）口服抗乙肝病毒的核苷（酸）類(lèi)似物，實(shí)現對HBV**的長(cháng)期完全抑制。

    第一種策略通常在輕度肝病患者中使用，這些患者谷丙轉氨酶（ALT）很高，HBVDNA**率不高。這種治療在年輕患者和那些感染HBV基因型A或B的患者中特別成功。

    T-a1是一種免疫調節劑，它可以觸發(fā)淋巴細胞和T細胞功能的成熟，并促進(jìn)免疫缺陷重建和HBV**相關(guān)疾病的緩解。在乙肝患者e抗原（HBeAg）陽(yáng)性的慢性B型肝炎中終止病毒**，且無(wú)顯著(zhù)副作用。

    18例HBeAg陽(yáng)性和血清HBVDNA陽(yáng)性的慢性乙肝患者接受6個(gè)月的T-A1治療（皮下注射1.6mg，每周兩次）。30例患者接受6個(gè)月的3-5MUIFN-α治療（前15天每日皮下注射1，之后改為每周注射三次）。

    接受T-A1治療的患者取得了較好的HBV載量的減少和血清轉換結果，結果表明，T-A1對抗-HBe和HBVDNA陽(yáng)性的患者效果良好。

    向IFN-α2b中加入12-kDa的線(xiàn)性聚乙二醇（PEG），或向INF-α2a中加入40-kDa的PEG，使得干擾素的注射周期已從每天或每周三次延長(cháng)到每周一次，從而明顯改善了藥物的耐受性和易用性。

    此外，對于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，使用聚乙二醇化干擾素（PEGIFN-α2a）的療效比拉米夫定更好，主要體現在HBeAg血清轉換、HBVDNA抑制和B型肝炎表面抗原（HBsAg）的血清轉化。

    總體而言，PEGIFN-α是HBeAg陰性的慢性乙肝患者的一種理想治療選擇。由于其安全性和抗病毒活性的機制獨特，從而可產(chǎn)生長(cháng)期持久的免疫控制。

    對于***BVDNA水平的患者，以及伴隨有嚴重肝臟疾病、干擾素治療失敗或不能耐受的患者，一般主要使用核苷（酸）類(lèi)似物進(jìn)行治療。

    這一療法主要的限制性在于耐藥性的產(chǎn)生：如拉米夫定（L-核苷）治療5年后，76%的患者出現耐藥。替比夫定（另一種L-核苷）略強于拉米夫定，治療2年后，HBeAg陽(yáng)性患者耐藥率為25%，HBeAg陰性患者耐藥率為11%。

    阿德福韋是一種無(wú)環(huán)膦酸鹽，抗病毒能力相對較弱，但對拉米夫定和替比夫定耐藥性突變的病毒有效。使用的方式應為聯(lián)合用藥，而非取代。阿德福韋耐藥發(fā)展相對緩慢，在HBeAg陰性的患者中使用阿德福韋5年后，耐藥性上升到29%。但單獨使用時(shí)耐藥突變產(chǎn)生更快。

    目前兩個(gè)一線(xiàn)Nucs藥物分別是恩替卡韋和替諾福韋。恩替卡韋是非常有效的抗病毒藥物，5年后94%的患者HBVDNA降低到檢測線(xiàn)以下，而耐藥性只有1.2%。

    替諾福韋抗病毒活性更強大，且與阿德福韋相比腎毒性較小。它可單獨使用，且對拉米夫定耐藥突變有效。使用替諾福韋3年或更長(cháng)的時(shí)間不產(chǎn)生耐藥性。

    總之，對于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者，PEGIFN-α提供了優(yōu)越的療效，有較好的HBeAg血清轉換、HBVDNA抑制和HBsAg血清學(xué)轉換。新的治療方案中PEGIFN-α和第三代Nucs如恩替卡韋或替諾福韋，可增加HBsAg清除速率。

    抗病毒治療抑制慢性炎癥發(fā)展為癌癥

    一項隨訪(fǎng)11年的前瞻性隊列研究表明，HBVDNA濃度>104拷貝/mL是30歲以上人群出現肝癌風(fēng)險的一個(gè)預測指標，且與血清ALT水平無(wú)關(guān)。可以肯定的是，抗乙肝病毒治療可改善慢性HBV感染的臨床結局，特別是在肝癌的發(fā)病率方面。

    **一項包括101例男性患者的隨機對照試驗中，IFN-α治療組比對照組的肝癌累積發(fā)生率顯著(zhù)下降。

    此外，一項回顧性研究表明：與安慰劑組相比，天然類(lèi)淋巴母細胞IFN-α（IFN-αNL）和IFN療法在HBV清除、減少肝癌發(fā)生、延長(cháng)生存期等方面可能會(huì )取得更有利的長(cháng)期影響。

    在一項有關(guān)Nucs長(cháng)期利益的隨機對照試驗中，拉米夫定治療組的肝癌發(fā)生率為3.9%，而對照組發(fā)生率為7.4%（HR=0.49）。

    在656例HBeAg陰性患者中（54%有慢性肝炎，30%有肝硬化），拉米夫定治療組（中位數22月）可有效減少病毒載量，降低肝癌發(fā)展和肝硬化患者的疾病惡化。

    一項韓國研究還表明，在代償期肝硬化患者中，與未經(jīng)治療的病人相比，拉米夫定治療組的HCC發(fā)生率（4.9%）顯著(zhù)減少。

    最近一項系統性回顧研究也表明，與未經(jīng)治療的患者相比，經(jīng)過(guò)核苷（酸）類(lèi)似物治療的患者肝癌發(fā)生率較小（2.8%對6.4%）。

    一項對比IFN和核苷（酸）類(lèi)似物療法效果的系統評價(jià)顯示，IFN-α或核苷（酸）類(lèi)似物治療可顯著(zhù)降低肝癌風(fēng)險。

    干擾素在肝硬化患者中受益更大，而Nucs則在那些非肝硬化和HBeAg陽(yáng)性的患者中獲得更大受益。這兩種治療方法都可以持續抑制HBV的**，從而以減少肝癌的發(fā)生率。

    抗病毒治療對HCC復發(fā)的影響

    抗乙肝病毒治療是否能在部分肝切除術(shù)或肝移植后有效地減少肝癌的復發(fā)風(fēng)險？之前研究表明，早期肝癌患者的5年總生存率為58%（其中肝移植術(shù)后為63%；肝臟部分切除術(shù)后為53%）。

    Huang等研究表明，患者肝切除術(shù)后如果出現HBV再激活，會(huì )有較高的幾率發(fā)生肝衰竭，并且3年無(wú)病生存率和總生存率較低（比例分別為11.8%對6.4%，34.1%比46.0%，51.6%比67.2%）。

    探索性亞組分析顯示，輔助IFN-α對pTNM分期Ⅰ/Ⅱ期腫瘤無(wú)生存獲益（兩個(gè)組5年存活率均在90%左右），但可以防止腫瘤的早期復發(fā)，使Ⅲ/ⅣA腫瘤患者的5年生存期由24%提高到68%。

    Lee等人也報道，腫瘤轉移相關(guān)蛋白1陽(yáng)性患者肝癌術(shù)后復發(fā)率為28%，PEGIFN組整體累積復發(fā)率顯著(zhù)低于對照組，1年和2年累積生存率也分別高于對照組（100%對93%和100%對87%）。

    在一項包括237例肝癌切除術(shù)后HCC患者的報告中，IFN-α組的中位總生存期為63.8月，安慰劑組為38.8月，中位無(wú)病生存期分別為31.2月與17.7月。

    Chen等人的結果則表明，佐劑IFN-α2b的治療并沒(méi)有減少術(shù)后病毒性肝炎相關(guān)的肝細胞癌復發(fā)。

    關(guān)于Nucs對肝癌復發(fā)的效果，安塞爾莫等認為，乙肝免疫球蛋白（HBIG）和拉米夫定治療可以顯著(zhù)降低乙肝復發(fā)率，顯著(zhù)提高肝移植術(shù)后1年和3年無(wú)復發(fā)生存率。

    Chan等人也報道，拉米夫定或恩替卡韋治療患者的1年、3年和5年無(wú)病生存率分別為66.5%，51.4%、51.4%和48.9%，、33.8%、33.8%。

    Kubo等報道，拉米夫定治療組的切除后無(wú)瘤生存率顯著(zhù)高于對照組。最近一項多因素分析顯示，移植后HCC復發(fā)與乙肝病毒再感染有關(guān)，乙肝免疫球蛋白與不良預后相關(guān)。

    本文作者所在的南京醫科大學(xué)附屬第一醫院肝臟移植中心研究結果表明，HBVDNA拷貝數>104/mL或103-104/mL可使HBsAg陽(yáng)性患者肝臟功能受損，必須在根治性手術(shù)后采取拉米夫定。

    此外，對于那些有YMDD變異的乙肝患者而言，恩替卡韋和/或阿德福韋酯應該被用作初始治療的替換方案。如果出現耐藥性，還可以使用富馬酸替諾福韋酯。

    一項隨機對照臨床研究證實(shí)，對于接受部分肝切除和肝移植的患者，標準化的抗乙肝病毒治療可顯著(zhù)提高療效，降低復發(fā)率。

    結論

    本文從兩個(gè)不同方面描述了慢性HBV感染引起腫瘤發(fā)生的機制：通過(guò)HBVDNAHBx蛋白直接誘導宿主DNA不穩定，以及HBV感染相關(guān)的肝臟炎癥和免疫調節失衡。

    文章還簡(jiǎn)要介紹了當前對HBV感染的治療方法，同時(shí)表明，在慢性HBV感染中及時(shí)使用Nucs和免疫調節劑，可以防止包括肝癌在內的疾病進(jìn)一步惡化。

    長(cháng)期研究表明新的抗病毒藥物如恩替卡韋、替諾福韋和替比夫定，可能比拉米夫定更能減緩疾病的進(jìn)展。對于接受肝切除或肝移植的患者，腫瘤復發(fā)必須通過(guò)超聲和α-胎蛋白來(lái)監視。

    同時(shí)更重要的是，以我們的經(jīng)驗來(lái)看，還應進(jìn)行HBV**情況的監測。因為持續的乙肝病毒激活或再激活與肝癌發(fā)展或復發(fā)顯著(zhù)相關(guān)。標準化的抗HBV治療最終可延緩肝癌復發(fā)和生存效益。

    PEG-IFN為抑制沒(méi)有肝硬化或纖維化患者的HBV病毒**提供了一個(gè)更好的機會(huì )，，從而也為降低患者肝癌的發(fā)展和復發(fā)提供了廣闊的前景。

    雖然在許多第三世界國家，拉米夫定仍是一線(xiàn)藥物，但未來(lái)可以大規模使用新開(kāi)發(fā)的干擾素，從而展現更美好的前景。

    總之，開(kāi)發(fā)安全有效且在承受范圍內的藥物，維持可抑制乙肝病毒**的治療措施，應該是慢性HBV感染治療的最終目標。