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    HBV再激活，是指先前非活動(dòng)性或已康復的HBV感染者突然出現血清HBVDNA升高，常伴有肝炎活動(dòng)、轉氨酶水平升高，可導致臨床明顯的急性肝炎，嚴重者可出現急性肝功能衰竭甚至死亡，臨床易誤診為藥物性肝損害。

    HBV再激活可以是自發(fā)的，但絕大多數因癌癥化療、免疫抑制治療或免疫狀態(tài)變化而激發(fā)。

    目前，通常以HBVDNA水平作為HBV再激活的判斷標準。HBV再激活被定義為在化療和（或）免疫抑制治療過(guò)程中或之后出現的HBVDNA升高超過(guò)1個(gè)log值，或其絕對值＞108IU/ml，或原HBsAg（-）者連續兩次檢測出HBsAg（+）。

    機制與表現

    在免疫抑制治療或化療過(guò)程中，機體的免疫功能受到抑制，病毒**與機體免疫反應之間的平衡被打破，HBV在體內大量**并感染更多的肝細胞。例如，HBVDNA中含有糖皮質(zhì)激素的應答元件，糖皮質(zhì)激素可激活HBV基因表達，使HBV**再度活躍；利妥昔單抗可導致成熟B細胞減少，使其終末分化而成的漿細胞亦減少，繼而抗體產(chǎn)生下降，引起繼發(fā)性體液免疫功能障礙，從而誘發(fā)HBV再激活。

    當免疫抑制劑或化療藥物減量或停藥后，機體的免疫力逐漸恢復，免疫重建導致受感染肝細胞被細胞毒性T細胞攻擊，造成肝臟的炎癥、壞死。HBV再激活導致肝損傷多發(fā)生在停藥后，亦可發(fā)生在用藥過(guò)程中。

    由于HBV在肝細胞內大量**，干擾了細胞的正常代謝，引起細胞缺氧致肝細胞凋亡、壞死，肝組織受到破壞，從而導致最顯著(zhù)的病理變化特征——門(mén)管區纖維化。

    HBV再激活的典型病程分為3個(gè)階段：HBV**增加期、肝損傷期及恢復期（圖1）。
 

    第1階段指用免疫抑制劑或化療藥物后不久，隨病毒**的突然增加而啟動(dòng)再激活，HBeAg（-）患者血清中可再度出現HBeAg（+）；第2階段發(fā)生于免疫抑制劑和（或）化療藥物減量或停藥后，肝細胞損傷或肝炎出現，表現為血清轉氨酶升高，出現肝炎相關(guān)癥狀，嚴重者出現肝功能衰竭，HBVDNA水平于此階段開(kāi)始下降；第3階段為恢復期，肝損傷緩解，HBVDNA恢復至基線(xiàn)水平。當然，并非所有HBV再激活患者均經(jīng)歷上述完整的3個(gè)階段。部分患者HBVDNA升至高水平，但無(wú)免疫重建，不出現肝損傷，這些患者通常不能完全恢復，常見(jiàn)于長(cháng)期應用免疫抑制劑者；還有部分患者肝炎活動(dòng)持續存在，發(fā)展成不同程度的慢性肝炎。

    HBV再激活的臨床表現差異很大，HBV**增加期HBVDNA水平升高，臨床無(wú)癥狀；肝損傷期與恢復期的臨床表現可從無(wú)癥狀的輕度ALT增高，直至出現暴發(fā)性肝衰竭甚至死亡。

    發(fā)生率與危險因素

    慢性HBV感染者接受免疫抑制治療或化療后，HBV再激活而導致肝炎活動(dòng)或肝衰竭的發(fā)生率不一，約為14%~67%。

    HBV再激活是否發(fā)生可能由宿主基礎病毒感染狀態(tài)、藥物、罹患疾病種類(lèi)及病毒本身等因素決定，其中罹患疾病種類(lèi)與藥物的影響最大。免疫抑制劑使用前HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBVDNA＞（2.0E+4）IU/ml是HBV再激活的危險因素；化療方案中含皮質(zhì)類(lèi)固醇、單克隆抗體及蒽環(huán)類(lèi)抗生素以及藥量大、療程長(cháng)可顯著(zhù)增加HBV的再激活率。在罹患疾病種類(lèi)中，接受化療的淋巴瘤最常引起HBV再激活，其次為乳腺癌、肺癌等。與HBV再激活相關(guān)的藥物見(jiàn)表。
 

    預防

    HBV再激活造成的不良后果臨床并不少見(jiàn)，因此各權威機構分別在指南中提及相關(guān)內容，接受免疫抑制治療、化療的HBV感染者的預防性抗病毒治療得到業(yè)內的共識。

    《中國慢性乙型肝炎防止指南（2010年）》明確指出：①對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制治療的患者，應常規篩查HBsAg。若HBsAg（+），即使HBVDNA（-）、ALT正常，也應在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類(lèi)似物；對HBsAg（-）、HBcAb（+）患者，在給予長(cháng)期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細胞的單克隆抗體）治療時(shí)，應密切監測HBVDNA與HBsAg，若出現陽(yáng)轉則應及時(shí)加用抗病毒治療（圖2）。②在化療或免疫抑制治療停止后，應根據患者病情決定停藥時(shí)間。對于基線(xiàn)HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑制治療后，應當繼續治療6個(gè)月；基線(xiàn)HBVDNA水平較高（＞2000IU/ml）的患者，停藥標準與免疫功能正常CHB患者相同。③對于預期療程≤12個(gè)月的患者，抗病毒治療可選用拉米夫定或替比夫定；對于預期療程更長(cháng)的患者，應優(yōu)先選用恩替卡韋。④核苷（酸）類(lèi)似物停用后可出現復發(fā)，甚至病情惡化，應予以高度重視。⑤干擾素有骨髓抑制作用，應避免選用。
 

    對于停藥標準，各指南間還有差異。

    《亞太肝臟研究學(xué)會(huì )（APASL）慢性乙型肝炎治療指南（2012年）》建議抗病毒治療應持續至免疫抑制治療或化療結束后至少6個(gè)月；《歐洲肝臟研究學(xué)會(huì )（EASL）慢性HBV感染管理指南（2012年）》則建議，對于HBsAg（+）者，無(wú)論其HBVDNA基線(xiàn)水平如何，免疫抑制治療結束12個(gè)月后方可考慮停藥；《美國肝病研究學(xué)會(huì )（AASLD）慢性乙型肝炎臨床指南（2009年）》與《中國慢性乙型肝炎防止指南（2010年）》推薦，對于基線(xiàn)HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應當繼續抗病毒治療6個(gè)月，而對于基線(xiàn)HBVDNA水平較高（＞2000IU/m1）的患者，停藥標準與免疫功能正常CHB患者相同。

    目前，有關(guān)HBsAg（-）、HBcAb（+）患者是否需要預防性抗病毒治療尚有爭論。建議對此類(lèi)患者常規進(jìn)行HBVDNA檢查，及時(shí)發(fā)現HBV感染者與攜帶者，治療過(guò)程中密切監測HBVDNA及肝功能。由于HBcAb（+）亦有可能是HBV隱匿性感染，因而最新的《美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò )（NCCN）NHL治療指南（2010年）》強調，對HBcAb（+）患者應直接給予預防性抗病毒治療，應用利妥昔單抗聯(lián)合化療時(shí)的安全治療策略是加強相關(guān)監測，給予預防性、足療程的抗病毒治療及時(shí)的乙型肝炎疫苗接種。