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    圖中綠色的臘腸狀的東西就是百日咳桿菌（B. pertussis），它們就吸附在我們人體呼吸道上皮細胞的纖毛上。

    一種更安全的疫苗竟然在不知不覺(jué)中讓致死性的百日咳（whooping cough）這種疾病的發(fā)病率有了大幅度的攀升。


    美國范德堡大學(xué)（Vanderbilt University in Nashville）的疫苗專(zhuān)家Kathryn Edwards等人意識到，這種情況很有可能與她們當初在20世紀90年代大力推廣的一款安全性更高的百日咳疫苗有關(guān)。因為這種疫苗雖然安全性更高，但是和老款疫苗相比，新款疫苗產(chǎn)生的免疫保護力卻不夠持久。Edwards自己的女兒當年就因為接種了老款的百日咳疫苗而并發(fā)了非常嚴重的副作用，"出現這種情況真是讓人覺(jué)得難堪，我們也很沮喪。我這輩子花了這么多的時(shí)間和精力在這件工作上，本來(lái)我們還很興奮地認為自己已經(jīng)解決了百日咳疫苗的問(wèn)題（主要指安全性方面的問(wèn)題），可沒(méi)想到我們竟然錯了。" Edwards難過(guò)地說(shuō)道。

    實(shí)際上，老款疫苗在百日咳的防止工作中曾經(jīng)創(chuàng )下了不可磨滅的功績(jì)，因為接種老款疫苗，全美國在1976年當年的百日咳患病人數才只有1000人左右。不過(guò)美國疾病預防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta, CDC）在2012年做過(guò)一次百日咳方面的統計工作，他們累計了歷年來(lái)全美國所有的百日咳患者人數，結果發(fā)現美國共計有5萬(wàn)多人感染過(guò)百日咳，發(fā)病人數最多的一年是在1955年，當時(shí)有數百名住院的嬰幼兒被感染，還有18名患者因為百日咳丟掉了性命。在歐洲、澳大利亞和日本，也都出現過(guò)接種了百日咳疫苗的幼兒大規模地患上百日咳疾病的問(wèn)題。

    這種老款的百日咳疫苗就是我們熟知的百白破疫苗（DTP），其中包含有滅活的百日咳桿菌（Bordetella pertussis）、白喉類(lèi)毒素（diphtheria）和破傷風(fēng)類(lèi)毒素（tetanus particles），接種之后能夠預防百日咳、白喉和破傷風(fēng)這3種疾病。而在新款的百白破疫苗DTaP中，使用的只是純化的百日咳桿菌組份。科研人們開(kāi)展了大量的研究工作，試圖了解為什么這種新款的疫苗不能像老款疫苗那樣產(chǎn)生持久的免疫保護力。研究工作也取得了一些成果，從細菌本身和我們人體自身的免疫反應這兩方面都發(fā)現了幾個(gè)有關(guān)的原因。還有一些疫苗科研人員則一直在嘗試對老款疫苗進(jìn)行改造，想方設法地在不損失疫苗免疫保護效果的前提下降低疫苗的毒副作用。可是經(jīng)過(guò)多年的努力之后他們發(fā)現，這問(wèn)題解決起來(lái)可不是那么簡(jiǎn)單。

    副作用沒(méi)了，保護效果也沒(méi)了

    老款的百白破疫苗誕生于20世紀40年代，從誕生至今在全球已經(jīng)注射過(guò)數十億次。但是這種疫苗有很大的副作用，幼兒接種之后容易出現高熱（high fever）和癲癇（seizure）等問(wèn)題，所以曾再度引發(fā)過(guò)一陣已經(jīng)消停了半個(gè)多世紀的抵制疫苗接種的運動(dòng)。雖然研究表明，老款的百白破疫苗和腦損傷之間的關(guān)聯(lián)性相當小，而且接種疫苗也幾乎不可能會(huì )直接對接種兒童造成永久性的腦損傷，但是在20世紀80年代，有一幫家長(cháng)因為自己的孩子接種百白破疫苗之后出現了不同程度的毒副作用，所以將疫苗的生產(chǎn)廠(chǎng)家告上了法庭，而且最終還打贏(yíng)了官司，以至于很多疫苗生產(chǎn)廠(chǎng)家都為此退出了這個(gè)市場(chǎng)。據美國辛辛那提大學(xué)（University of Cincinnati in Ohio）的微生物學(xué)家Alison Weiss回憶，那時(shí)人們常常會(huì )沖到科學(xué)會(huì )議的會(huì )場(chǎng)上高喊'是你們殺了我們的孩子！'

    研究發(fā)現，接種DTP疫苗之后之所以會(huì )產(chǎn)生副作用，最主要的原因就是因為百日咳桿菌細胞膜內的內毒素（endotoxin）引發(fā)了強烈的免疫刺激作用。所以在DTaP疫苗中就去除了這些內毒素。在20世紀90年代末，美國和其他幾個(gè)富裕國家都已經(jīng)全面用DTaP疫苗替代了DTP疫苗。

    這是因為DTaP疫苗的效果看起來(lái)也不錯，而且還沒(méi)有DTP疫苗那樣的副作用。"我們的護士都是在家庭拜訪(fǎng)時(shí)進(jìn)行疫苗接種工作的。所以她們最清楚誰(shuí)接種了老式的DTP疫苗，誰(shuí)接種了新的DTaP疫苗。據她們反應，這兩種疫苗的區別是顯而易見(jiàn)的，DTaP疫苗的反應要小得多。但是幼兒在接種DTaP疫苗之后產(chǎn)生的抗體滴度卻并不低，甚至還會(huì )比DTP疫苗高一些。" Edwards介紹說(shuō)。現在，在孩子2個(gè)月至5歲之間，都會(huì )接種5次DTaP疫苗，然后在他們12歲時(shí)再加強注射一針（加強注射時(shí)會(huì )稍微減少一點(diǎn)接種的劑量）。

    大量有關(guān)百日咳流行性爆發(fā)的消息讓公共衛生官員們感受到了巨大的壓力。因為DTP疫苗的事情，所以這些公共衛生官員們對公眾對疫苗的不信任情緒極度敏感。

    美國衛生與公眾服務(wù)部國家免疫接種辦公室（National Vaccine Program Office at the U.S. Department of Health and Human Services）的主任Bruce Gellin就著(zhù)重強調了這種具有諷刺意味的現象，他說(shuō)道："DTP疫苗就是現代反接種運動(dòng)的導火索，這場(chǎng)反接種運動(dòng)引發(fā)了一連串的連鎖反應，開(kāi)發(fā)出反應性更低的新疫苗也是這些連鎖反應的后果之一，但是到了今天，我們也為此付出了代價(jià)。"美國CDC腦脊膜炎及疫苗防止疾病事務(wù)部（Meningitis and Vaccine Preventable Diseases Branch）的流行病學(xué)專(zhuān)家Thomas Clark也補充說(shuō)："由于公眾對全菌疫苗產(chǎn)品的安全性存在質(zhì)疑，所以我們開(kāi)發(fā)了不含全菌的疫苗新產(chǎn)品。我們可不想他們又對這種新疫苗的保護效果產(chǎn)生質(zhì)疑。"

    DTaP疫苗在上市數年之后，它的問(wèn)題才慢慢地暴露出來(lái)，這是因為DTaP疫苗產(chǎn)生的免疫保護力衰退得非常慢，Clark課題組于去年11月在《美國醫學(xué)會(huì )雜志》（The Journal of the American Medical Association）上發(fā)表了一篇文章，他們在文中也提到了這一點(diǎn)。他們發(fā)現不含全菌的疫苗在接種的頭一年里效果非常好，但是其保護效果在5年之內會(huì )逐漸下降，其他的研究也發(fā)現了同樣的問(wèn)題。Clark課題組還發(fā)現，幼兒如果接種傳統的DTP疫苗，哪怕就接種一次，他們在百日咳疫情爆發(fā)時(shí)不被感染的幾率也要比接種DTaP疫苗的兒童高出1倍多。Weiss認為，這些研究表明，問(wèn)題就出在疫苗上。

    為什么會(huì )出現這種差異，科學(xué)家們也不太了解，因為關(guān)于百日咳疫苗的保護機制這個(gè)問(wèn)題，他們還沒(méi)有充分的研究清楚。血清學(xué)研究表明，即便接種過(guò)DTP疫苗，成人還是會(huì )被百日咳桿菌感染，只不過(guò)大人們被感染之后一般都不會(huì )發(fā)病，即便發(fā)病了，他們也不會(huì )想到自己的咳嗽是因為感染了百日咳桿菌而引起的。"關(guān)于百日咳和我們人體自身免疫反應這方面的情況，我們居然了解得這么少，我真的是沒(méi)想到。"在美國食品與藥品監督管理局（Food and Drug Administration in Bethesda, Maryland）負責呼吸道病原體和特種病原體檢測實(shí)驗室的微生物學(xué)家Tod Merkel這樣說(shuō)道。

    在DTP疫苗中含有十幾種不同的百日咳抗原，其中滅活的百日咳桿菌也能充分地刺激我們人體的免疫系統，使其分泌保護性抗體。而目前在全世界廣泛使用的DTaP疫苗則只含有一至四種百日咳抗原，當然里面還是包含了比較重要的百日咳毒素（pertussis toxin）。目前在美國市場(chǎng)上消瘦的這兩種疫苗里還都含有另外兩種百日咳桿菌的表面蛋白--絲狀血凝素抗原（filamentous hemagglutinin antigen, FHA）和百日咳桿菌粘附素蛋白（pertactin）。

    接種DTaP疫苗之后能夠針對上述這些蛋白產(chǎn)生很高滴度的特異性抗體，但是這些抗體并非全都具有保護作用。比如在瑞典和德國都進(jìn)行過(guò)試驗，試驗發(fā)現，接種DTP疫苗的人即便體內針對FHA和百日咳桿菌粘附素蛋白產(chǎn)生的抗體滴度不太高，但也能夠提供很好的保護效果。

    美國辛辛那提大學(xué)的Weiss（University of Cincinnati）介紹說(shuō)："百日咳桿菌會(huì )過(guò)度激活我們人體的免疫系統，產(chǎn)生異常的免疫反應，比如FHA就能夠刺激人體產(chǎn)生大量的白介素10（interleukin-10），這些白介素10分子就能夠刺激機體分泌大量的抗體，但是這種反應反而會(huì )抑制我們人體正常的抗菌免疫反應。"

    百日咳桿菌內毒素反倒是一個(gè)非常關(guān)鍵的免疫保護性因子。雖然內毒素會(huì )引發(fā)一些副作用，比如讓我們發(fā)燒等，但是它也可以激活我們人體的天然免疫反應（innate immune response）。和針對特定抗原分泌特異性抗體的適應性免疫反應（adaptive immune system）不同，更"原始的"天然免疫反應會(huì )消滅一切來(lái)犯的革蘭氏陰性菌，其中就包括百日咳桿菌。這才是傳統的DTP疫苗能夠產(chǎn)生持久保護力的主要原因。

    多項研究表明，因為大范圍接種DTaP疫苗，百日咳桿菌也正在發(fā)生突變，這讓DTaP疫苗面臨的局面變得更加不利，即便在疫苗接種初期能夠誘發(fā)較強的免疫反應，還是達不到較好的保護效果。比如最近在美國、法國和澳大利亞都發(fā)現了不含百日咳桿菌粘附素蛋白成分的新型百日咳桿菌毒株，這就讓含有百日咳桿菌粘附素蛋白的DTaP疫苗的保護效果大打折扣。Clark等人的發(fā)現尤其令人關(guān)注。Clark的課題組于今年的2月7日在《新英格蘭醫學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）上發(fā)表了一篇文章，他們在最近爆發(fā)過(guò)百日咳疫情的美國費城進(jìn)行了一次調查，結果發(fā)現，在12個(gè)院內幼兒患者中的11名患兒體內都發(fā)現了不表達百日咳桿菌粘附素蛋白的新型百日咳桿菌毒株。Clark強調說(shuō)："在之前爆發(fā)的歷次百日咳疫情中，我們從來(lái)沒(méi)發(fā)現過(guò)這種毒株。"

    自從開(kāi)始接種DTaP疫苗以來(lái)，美國每年的百日咳患病人數就開(kāi)始逐年攀升。

    DTaP疫苗2.0版

    目前，公共衛生專(zhuān)家們正在想辦法提高現有疫苗的保護效力。由于百日咳桿菌是廣大無(wú)免疫保護力幼兒的大敵，所以美國CDC下屬的免疫接種工作咨詢(xún)委員會(huì )（CDC's Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP）從去年開(kāi)始建議孕婦也應該加強接種一次DTaP疫苗。咨詢(xún)委員會(huì )的專(zhuān)家們希望通過(guò)加強注射的方式至少為嬰兒提供1年的保護力（避免媽媽被感染）。另外，母親體內的抗體能夠通過(guò)胎盤(pán)，也能夠通過(guò)母親的乳汁直接為胎兒提供免疫保護。英國有一項尚未公開(kāi)發(fā)表的研究數據顯示，這項從去年10月開(kāi)始啟動(dòng)的孕婦加強免疫計劃已經(jīng)取得了不錯的效果。

    學(xué)術(shù)科研單位和疫苗制造企業(yè)也都在尋找其他的方法。他們將來(lái)可能會(huì )在百日咳疫苗中添加一些其他的成分，比如能夠幫助百日咳桿菌感染人體的腺苷酸環(huán)化酶毒素 （adenylate cyclase toxin）等。瑞士巴塞爾的諾華公司（Novartis）正在開(kāi)發(fā)一種含有經(jīng)過(guò)人工修飾的百日咳毒素（pertussis toxin）的新型疫苗。這款疫苗在20世紀90年代開(kāi)展的臨床實(shí)驗中取得了非常好的效果，但是卻一直沒(méi)在美國和歐洲的大部分國家注冊。還有一部分科研人 員把目光瞄準了目前在疫苗中使用的免疫佐劑（adjuvant）--鋁（alum）。也許他們能夠找到新的佐劑，讓非全菌疫苗重獲新生。

    "現在看來(lái)，我們還是得回過(guò)頭來(lái)把研究重點(diǎn)放回到百日咳桿菌上，由于我們盲目自信，認為百日咳的問(wèn)題已經(jīng)得到了解決，所以這十年來(lái)幾乎沒(méi)有人再關(guān)注這個(gè)領(lǐng) 域。"法國第一大疫苗生產(chǎn)商--賽諾非巴斯德公司（Sanofi Pasteur）的咨詢(xún)顧問(wèn)，著(zhù)名的疫苗專(zhuān)家Stanley Plotkin介紹道。雖然從事百日咳研究的實(shí)驗室的數量在近年來(lái)大幅減少，但是在這個(gè)領(lǐng)域有著(zhù)豐富經(jīng)驗的核心科研人員都還在，而且現在的試驗技術(shù)手段， 比如動(dòng)物模型等也都要比20世紀90年代好得多。Merkel等人在去年就發(fā)現，狒狒（baboon）能夠更準確地反應我們人體免疫系統對百日咳桿菌產(chǎn)生 的免疫反應，所以對于開(kāi)發(fā)疫苗的工作而言，狒狒是一種更好的動(dòng)物模型，要比之前使用的獼猴（macaque monkeys）好得多。

    也有一部分人希望對全菌疫苗進(jìn)行改造，在保留其免疫保護作用的同時(shí)盡可能地減少毒副作用。法國INSERM生物醫藥研究所的微生物學(xué)家Camille Locht等人就開(kāi)發(fā)出了一種活的百日咳桿菌疫苗，這款疫苗中含有的3種百日咳毒素都是經(jīng)過(guò)遺傳滅活的，或者是通過(guò)遺傳操作技術(shù)被徹底去除了。試驗發(fā)現，這種疫苗以噴鼻吸入的方式接種之后，試驗小鼠能夠獲得比較強的免疫保護力，而且效果要遠遠好于非全菌疫苗。目前這款新型疫苗還只在小范圍的臨床試驗中驗證過(guò)對人體的安全性。美國加州大學(xué)洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）的感染性疾病專(zhuān)家James Cherry和加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)（University of British Columbia, Vancouver）的Rachel Fernandez,以及捷克科學(xué)院（Academy of Sciences of the Czech Republic in Prague）的Peter Sebo等人正在研制一種滅活的全菌疫苗，該疫苗含有經(jīng)人工遺傳學(xué)修飾的，脫毒的百日咳內毒素。

    不過(guò)研制一種新的疫苗，并且使其獲批上市，用于接種嬰兒，這需要做大量的工作，存在很多的困難和問(wèn)題。改變DTaP疫苗中與百日咳相關(guān)的成分也會(huì )改變疫苗對破傷風(fēng)和白喉的預防效果，在某些地方使用的DTaP疫苗中甚至還含有乙型肝炎病毒（hepatitis B）、脊髓灰質(zhì)炎病毒（polio）和乙型流感嗜血桿菌（Haemophilus influenza type b）的抗原成分，如果對疫苗的成分進(jìn)行調整，這更是會(huì )影響對這幾種疾病的免疫保護作用。而且一款新疫苗上市至少需要好幾年的時(shí)間，投入數百萬(wàn)美元。通過(guò)消瘦現有疫苗就能夠賺錢(qián)的生產(chǎn)企業(yè)是不會(huì )有動(dòng)力從事開(kāi)發(fā)新疫苗這項費力還不討好的工作的。

    但是Clark和其他的流行病學(xué)專(zhuān)家認為，如果**和生產(chǎn)企業(yè)不采取行動(dòng)，那么在使用DTaP疫苗的國家里，百日咳患者的人數肯定會(huì )進(jìn)一步增加。