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日前,科學(xué)家開(kāi)發(fā)了一種新方法,無(wú)需加入有可能增加危險突變或癌癥風(fēng)險的基因,就可以將成體組織細胞重編程為像胚胎干細胞一樣的萬(wàn)能細胞。
自2006年首次報道創(chuàng )造出誘導多能干細胞( iPS )以來(lái),研究人員一直在致力于實(shí)現這一目標。以往,他們曾設法利用小分子化合物來(lái)減少所需的基因數量,但總是無(wú)法避開(kāi)一個(gè)基因: Oct4 。
現在,在發(fā)表于《科學(xué)》(Science)雜志上的一篇新研究論文中,北京大學(xué)的研究人員報道稱(chēng)僅利用化合物就可成功構建出 iPS 細胞,他們將之命名為 CiPS 細胞。
據《自然》網(wǎng)站報道,北京大學(xué)干細胞生物學(xué)家鄧宏魁(Hongkui Deng)和他的研究團隊,為了尋找 Oct4 基因的化學(xué)替代物對1萬(wàn)個(gè)小分子進(jìn)行了篩查。鑒于其他的研究小組都是尋找可直接替代 Oct4 的化合物,鄧宏魁研究小組采用了一種間接的方法:在除 Oct4 其他常見(jiàn)基因都存在的條件下,尋找可以重編程細胞的小分子化合物。
隨后進(jìn)入到了最困難的部分。鄧宏魁說(shuō),當研究小組將 Oct4 替代物與另外 3 個(gè)基因的替代物組合時(shí),成體細胞并沒(méi)有變?yōu)槎嗄芗毎矝](méi)有轉變?yōu)槿魏蔚募毎?lèi)型。
調整方案
研究人員花了一年多的時(shí)間來(lái)調整化合物組合,直到他們最終發(fā)現一個(gè)組合可以生成重編程早期的一些細胞。但這些細胞仍然缺乏多能性標志基因。通過(guò)添加 DZNep ,一種已知可促成晚期重編程階段的化合物,他們最終得到了完全重編程的細胞,但數量非常的少。隨后,研究人員又找到了另一個(gè)化合物將效率提高了 40 倍。最終,利用 7 個(gè)化合物組合的混合物,研究小組讓 0.2% 的細胞發(fā)生了轉化——與采用標準 iPS 技術(shù)的結果相當。
通過(guò)將這些細胞導入到發(fā)育小鼠胚胎中,該研究小組證實(shí)它們具有多能性。在動(dòng)物體內, CiPS 細胞生成了所有重要的細胞類(lèi)型,包括肝臟、心臟、腦、皮膚和肌肉。
“一直以來(lái)人們總想知道,小分子是否能夠替代所有的因子。這篇論文證實(shí)它們確實(shí)可以。研究 CiPS 細胞能夠讓我們深入地了解重編程機制,”Whitehead生物醫學(xué)研究所細胞生物學(xué)家 Rudolf Jaenisch 說(shuō)。Jaenisch 是第一批構建出 iPS 細胞的科研人員之一。
青蛙的秘密
這一研究成果還可以幫助再生生物學(xué)家解答:兩棲動(dòng)物如何生長(cháng)出新的肢體這一問(wèn)題。鄧宏魁研究小組發(fā)現,一個(gè)多能性指示基因 Sall4 表達于 CiPS 細胞重編程過(guò)程中的極早期,在 iPS 細胞重編程過(guò)程中則非如此。相同的 Sall4 也參與了青蛙再生失去肢體的過(guò)程:在再生之前,肢體細胞會(huì )發(fā)生去分化(de-differentiate),這一過(guò)程與重編程類(lèi)似, Sall4 在這一過(guò)程的早期活化。
印第安納大學(xué) Anton Neff 說(shuō):“這一研究發(fā)現為破譯導致 Sall4 表達的信號通路,提供了一個(gè)重要框架。”
Gladstone研究所重編程研究員丁勝(Sheng Ding)說(shuō),該研究標志著(zhù)這一領(lǐng)域“重大的進(jìn)展”。但他也指出在這一化合物重編程方案廣泛應用之前,研究小組還需證實(shí)它能夠對人類(lèi)細胞起作用。包括利用RNA等在內其他的策略也可以實(shí)現重編程,且相比最初的 iPS 生成技術(shù)擾亂基因的風(fēng)險較小,并已被應用于人類(lèi)。事實(shí)上,科學(xué)家們正在計劃對通過(guò)這樣的方法衍生出的 iPS 細胞開(kāi)展臨床試驗。
鄧宏魁利用他的方法已在人類(lèi)細胞中取得了一些進(jìn)展,但還需要對其進(jìn)行調整。“也許還需要一些其他的小分子,”他說(shuō)。
如果證實(shí)這一技術(shù)在人類(lèi)中安全且有效,它有可能能夠應用于臨床。它沒(méi)有引起突變的風(fēng)險,化合物自身似乎是安全的:其中有4個(gè)化合物已用于臨床。小分子可以很容易地穿過(guò)細胞膜,因此在啟動(dòng)重編程后可以將它們清除。
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