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免疫聯(lián)合化療使得獲益人群擴大，不僅僅局限于PD-L1高表達患者，為更多NSCLC患者提供了治療選擇。然而目前免疫聯(lián)合化療模式并未達到精準治療，存在獲益與非獲益人群。因此，建立精準的預測體系，對患者進(jìn)行精細化分層再治療，實(shí)現肺癌患者的最大獲益，是臨床研究的最終目標。因此未來(lái)研究者應聚焦于在免疫聯(lián)合化療模式基礎上，篩選預測性生物標志物，使得肺癌患者得到精準有效而非過(guò)度的治療。

（一）免疫聯(lián)合化療獲益人群的臨床基線(xiàn)特征

免疫聯(lián)合化療已成為晚期NSCLC患者的一線(xiàn)標準治療方式，而如何優(yōu)選最佳獲益人群是未來(lái)需要重點(diǎn)關(guān)注的方向。一項免疫聯(lián)合化療對比單純化療在晚期NSCLC患者群體療效的meta分析，旨在評估免疫聯(lián)合化療方案中各類(lèi)臨床指標與PFS、OS、ORR和安全性之間的相關(guān)性。該研究共納入6項PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的臨床試驗，分別為：KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、IMpower 131、IMpower 150和CHECKMATE227,總計3144名患者。分析結果顯示：相比一線(xiàn)單純化療治療方案，免疫聯(lián)合化療能顯著(zhù)改善晚期NSCLC患者預后。同時(shí)通過(guò)將患者以不同臨床特征分為亞組進(jìn)行進(jìn)一步分析得出：非鱗癌、年齡較小以及女性患者獲益趨勢可能更為顯著(zhù)。盡管該研究數據均來(lái)自不同研究的結果，其亞組分析不能完全準確反映客觀(guān)現實(shí)，但初步提示患者不同基線(xiàn)特征可能指示不同程度的免疫療效獲益。

（二）腦轉移不能作為預測免疫聯(lián)合化療療效的臨床指標

腦轉移在肺癌中較為常見(jiàn)，25%~55%的NSCLC患者會(huì )發(fā)生腦轉移，且預后極差。既往對驅動(dòng)基因陰性伴隨腦轉移的NSCLC患者，其治療主要以系統性化療加局部放療為主。化療藥物很難突破血腦屏障，因此對于腦轉移的治療效果極其有限。NSCLC腦轉移與其原發(fā)灶之間的免疫微環(huán)境存在顯著(zhù)異質(zhì)性，同時(shí)腦轉移灶的PD-L1表達降低與CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL)減少，都為NSCLC腦轉移患者的治療帶來(lái)了極大的挑戰。目前正在進(jìn)行的一線(xiàn)免疫聯(lián)合化療II期隨機對照臨床研究中，腦轉移患者占比較少，導致尚缺乏足夠的相關(guān)臨床數據。因此，迫切需要更多的臨床數據進(jìn)一步驗證免疫聯(lián)合化療在腦轉移中的療效。2019年美國癌癥研究協(xié)會(huì )年會(huì )上，KEYNOTE-189研究公布了基線(xiàn)合并腦轉移患者預后的回顧性分析結果，證實(shí)免疫療法對未經(jīng)治療的腦轉移患者也同樣具有療效。該研究入組了EGFR/ALK基因突變陰性的晚期非鱗NSCLC患者，其中108例基線(xiàn)合并腦轉移。結果顯示：對比單純化療，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可以顯著(zhù)延長(cháng)腦轉移患者的OS,是傳統化療

組的2.5倍，降低了59%的死亡風(fēng)險。同時(shí)帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著(zhù)延長(cháng)患者的PFS,降低58%的疾病進(jìn)展。這一結果提示，NSCLC腦轉移患者也能從免疫聯(lián)合化療模式中獲益。對于基線(xiàn)未合并腦轉移的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中位OS為22.4個(gè)月，中位PFS為9.2個(gè)月，均較單純化療組延長(cháng)了近一倍。由此可見(jiàn)，無(wú)論是否發(fā)生腦轉移，免疫聯(lián)合化療都可顯著(zhù)提高NSCLC患者的預后。同時(shí)，2019年歐洲腫瘤醫學(xué)協(xié)會(huì )大會(huì )公布的KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407三項研究的匯總分析顯示：與單用化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療伴或不伴腦轉移的NSCLC患者均可改善生存，且安全性可控。再一次證明，無(wú)論患者基線(xiàn)是否存在腦轉移，免疫聯(lián)合化療均可顯著(zhù)延長(cháng)患者的OS和PF。

（三）肝轉移不能作為預測免疫聯(lián)合化療療效的臨床指標

肝轉移同腦轉移類(lèi)似，在轉移性NSCLC中經(jīng)常發(fā)生，同時(shí)這些患者的預后較差。有研究表明：肝轉移腫瘤侵襲前沿處浸潤的CD8+TIL較少，且肝癌細胞低表達PD-L1,因此PD-1/PD-L1抑制劑在肝轉移患者中的療效有限。同時(shí)肝臟作為免疫治療豁免器官，其T細胞的激活受阻，進(jìn)而影響了抗腫瘤免疫反應。同樣是KEYNOTE-189研究，其中115名基線(xiàn)合并肝轉移患者，相較于單純化療組，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組OS與PFS均提高了近一倍。同時(shí)免疫聯(lián)合化療組中位OS延長(cháng)了6個(gè)月，且降低了38%的死亡風(fēng)險。中位PFS延長(cháng)近3個(gè)月，降低48%的疾病進(jìn)展風(fēng)險。而在基線(xiàn)未合并肝轉移的患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組中位OS為23.7個(gè)月，PFS達9.2個(gè)月，均較單純化療組延長(cháng)了近一倍。結果提示：無(wú)論患者基線(xiàn)是否合并肝轉移，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均可顯著(zhù)延長(cháng)患者的OS和PFS。然而同樣是免疫聯(lián)合化療的模式，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗卻有著(zhù)不同的結果。IMpower130及IMpower132研究中，肝轉移亞組的患者使用阿替利珠單抗聯(lián)合化療并未取得顯著(zhù)的生存獲益。因此，NSCLC患者發(fā)生肝轉移可能無(wú)法成為免疫聯(lián)合化療療效的預測指標。

（四）TMB不能作為預測免疫聯(lián)合化療療效的生物標志物

腫瘤突變負荷（tumor mutation burden,TMB)是指特定基因組區域內體細胞非同義突變的個(gè)數，通常用每兆堿基多少個(gè)突變表示（muv/Mb).由于TMB可以一定程度上體現腫瘤產(chǎn)生新抗原的能力，因此被多項研究證實(shí)具有預測免疫療效的作用。在NSCLC等腫瘤患者的多項回顧性研究中，較高的TMB與ICI應答相關(guān)。并且在多項前瞻性研究中，也得出類(lèi)似的結論。2019年歐洲腫瘤醫學(xué)協(xié)會(huì )大會(huì )公布了在泛癌種中開(kāi)展的KEYNOTE-158研究結果，主要研究終點(diǎn)ORR在TMB-high(≥10mut/MB)人群達到29%.因此，2020年美國食品藥品監督管理局基于KEYNOTE-158研究，批準TMB作為伴隨診斷標志物。同時(shí)在KEYNOTE-010與KEYNOTE-042研究中也證實(shí)高TMB水平可以作為pembrolizumab單藥治療獲益的預測標志物。TMB作為免疫單藥治療療效預測標志物，已經(jīng)在NSCLC患者中進(jìn)行了大量的研究探索，多項免疫單藥臨床研究結果顯示：采用TMB作為標志物有可能篩選出從免疫治療中獲益的患者。然而，TMB能否作為免疫聯(lián)合化療模式的預測標志物呢？2019年世界肺癌大會(huì )上公布了KEYNOTE-189關(guān)于組織TMB在預測帕博利珠單抗聯(lián)合化療的療效的探索性分析結果，揭示了TMB是否與免疫聯(lián)合化療療效具有相關(guān)性。在此次探索性分析中，共293例TMB可評估患者，結果顯示：無(wú)論患者TMB水平高低，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比化療組的OS

均顯著(zhù)延長(cháng)，且PFS和ORR也觀(guān)察到相似的結果。同時(shí)在大會(huì )上更新的KEYNOTE-021研究結果也得出一致的結論：TMB作為連續變量與帕博利珠單抗聯(lián)合化療或單獨化療的ORR、PFS或OS均無(wú)顯著(zhù)相關(guān)性。兩項研究結果一致：TMB不能預測帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線(xiàn)治療的療效。且 KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407三項研究進(jìn)行匯總的探索性分析結果同樣表明，TMB與帕博利珠單抗聯(lián)合化療的療效無(wú)顯著(zhù)相關(guān)，提示TMB在帕博利珠單抗聯(lián)合化療的預測療效應用價(jià)值可能有限。盡管TMB與帕博利珠單抗單藥的療效相關(guān)，但對于帕博利珠單抗聯(lián)合化療模式卻無(wú)法展現其預測療效價(jià)值。因此對于TMB能否作為免疫聯(lián)合化療療效仍需深入探索。

（五）PD-L1不能作為預測免疫聯(lián)合化療療效的生物標志物

PD-L1是首個(gè)被批準的ICI療效預測標志物，免疫組織化學(xué)染色法鑒定組織PD-L1的表達是目前應用最為廣泛的檢測手段。免疫細胞通過(guò)分泌γ干擾素上調腫瘤細胞PD-L1的水平，使其與激活T細胞上表達的PD-1相結合，抑制T細胞的功能。PD-1/PD-L1抑制劑可破壞T細胞與腫瘤細胞間PD-1與PD-L1的相互作用，從而提高T細胞活性而發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，PD-L1的表達對于ICI的療效起著(zhù)重要的作用。KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究顯示，帕博利珠單抗單藥治療能顯著(zhù)提高PD-L1腫瘤比例評分（TPS)≥50%患者的總生存獲益。但在PD-LI TPS為1%~49%的人群中，卻無(wú)法觀(guān)察到具有統計學(xué)差異的顯著(zhù)生存獲益。EMPOWER-Lung 1和IMpower 110研究也得到一致的結論，高表達PD-L1(TPS≥50%)患者能夠顯著(zhù)從ICI治療中獲益。那么在免疫聯(lián)合化療的模式中，PD-L1是否也具有療效預測價(jià)值呢？針對晚期非鱗狀NSCLC患者的III期臨床研究 KEYNOTE-189結果顯示，無(wú)論PD-L1表達水平如何，帕博利珠單抗聯(lián)合化療模式較單純化療組均顯著(zhù)提高患者臨床獲益。同樣在鱗狀NSCLC患者中進(jìn)行的III期臨床研究KEYNOTE-407公布數據顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組均能改善患者預后，即使PD-L1陰性的鱗癌患者也能從免疫聯(lián)合化療的治療方式獲益。那么這就意味著(zhù)無(wú)論PD-L1表達高低，并不影響晚期NSCLC患者使用免疫聯(lián)合化療模式的療效。盡管在免疫單藥時(shí)代，PD-L1為目前臨床上最權威的預測療效生物標志物，然而在免疫聯(lián)合化療應運而生之時(shí)，其預測價(jià)值則又有待考究。

在單藥時(shí)代修筑的“精準之路”是否仍適用于現今的聯(lián)合時(shí)代，已有多項臨床試驗為我們做出了回答，免疫單藥推翻了化療稱(chēng)霸的局勢，改善了部分人群的生存結局。然而由于單藥獲益人群有限，免疫聯(lián)合時(shí)代應運而生。哪些人群可以從免疫聯(lián)合化療模式中獲益，亟待探索和挖掘，如何基于安全性和有效性權衡一線(xiàn)免疫聯(lián)合化療方案及精準探索獲益人群，是未來(lái)需要重點(diǎn)關(guān)注的方向。

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