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在發(fā)表在本周《科學(xué)》（Science）雜志上的一篇論文中，洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的Isabelle Barde及其同事通過(guò)試驗證實(shí)，KRAB型鋅指蛋白與KAP1輔因子協(xié)同作用，以精細且復雜的方式調節了線(xiàn)粒體自噬。一個(gè)健康的成年人每天必須生成1千億個(gè)新紅血細胞，才能維持其血液循環(huán)中的紅細胞數量。來(lái)自洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的一個(gè)研究人員小組確定了紅細胞生成過(guò)程中一個(gè)關(guān)鍵的步驟。這一研究發(fā)現可能不僅有助于闡明如貧血等血液疾病的病因，還使得醫生們的夢(mèng)想離現實(shí)更近了一步：在實(shí)驗室能夠制造出紅血細胞，由此提供一個(gè)潛在的取之不竭的血液主要成分資源，用于輸血。

紅細胞，其本質(zhì)就是一袋將氧氣輸送到全身的血紅蛋白。其生命起始于骨髓中的造血干細胞，經(jīng)歷一個(gè)高度受控的增殖和分化過(guò)程后，獲得其最終的身份。

在這一分化過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟就是線(xiàn)粒體自噬（mitophagy）。隨著(zhù)線(xiàn)粒體耗盡，細胞血紅蛋白負載能力達到最大。然而直到現在，都還沒(méi)有清楚了解控制線(xiàn)粒體自噬的機制。

論文的資深作者、病毒學(xué)家Didier Trono多年來(lái)一直對KRAB/KAP1系統感興趣。眾所周知，其在"沉默"哺乳動(dòng)物基因組反轉錄因子元件中發(fā)揮作用，已有3.5億年歷史。它們最初是可以整合到感染生物體遺傳密碼中的逆轉錄病毒。"它做著(zhù)如此好的一份工作，以致在進(jìn)化過(guò)程中它被指派完成了很多其他的事情，"Trono說(shuō)。

KRAB/KAP1系統承擔的職責之一就是調控線(xiàn)粒體自噬。研究人員發(fā)現，遺傳改造缺失KAP1的小鼠迅速變得貧血，因為它們無(wú)法生成紅血細胞。更特別的是，他們發(fā)現，干細胞分化過(guò)程在成紅血細胞（erythroblast,紅細胞前體）中線(xiàn)粒體降解的階段停止。且在人類(lèi)血細胞中敲除KAP1也會(huì )產(chǎn)生相似效應，表明其調控線(xiàn)粒體自噬的作用在從小鼠到人類(lèi)的整個(gè)進(jìn)化中是保守的。

研究人員進(jìn)一步證明，KRAB/KAP1系統是通過(guò)抑制線(xiàn)粒體自噬阻遏物來(lái)發(fā)揮功能。換句話(huà)說(shuō)，就像負負得正，它激活了這一靶過(guò)程。這表明，這一調控系統中的各種元件突變有可能導致了如貧血和某些類(lèi)型白血病等血液疾病，從而反過(guò)來(lái)指出了這些疾病的未來(lái)治療靶點(diǎn)。它還指出了有可能在實(shí)驗室中模擬紅血細胞合成的途徑。

但這些研究發(fā)現還具有更廣泛的意義。雖然線(xiàn)粒體對于許多細胞正常功能至關(guān)重要，但如果它們生成破壞性自由基（某些情況下細胞呼吸作用的副產(chǎn)物）對于細胞也會(huì )是致命的。這些自由基引起的氧化性應激與肝臟疾病、心臟病和肥胖有關(guān)聯(lián)。因此，了解線(xiàn)粒體自噬受控機制，有可能促成更好地了解以及治療這些疾病。

Trono認為這一多層次組合調控法則或許適應于廣泛的生理系統。"它為自然完成生理活動(dòng)賦予了極高水平的模塊性。"他將之比喻為管風(fēng)琴的運行方式。