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    冠心病是一種慢性進(jìn)展性的心血管疾病，而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化占冠心病的 95％-99％。動(dòng)脈粥樣硬化緩慢發(fā)展直至產(chǎn)生管腔的狹窄，引起相應的臨床癥狀需要很長(cháng)的時(shí)間。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的原因和機制尚且不是非常清楚。目前主要有三種學(xué)說(shuō)，脂質(zhì)浸潤學(xué)說(shuō)、血栓形成學(xué)說(shuō)、損傷反應學(xué)說(shuō)，近些年，隨著(zhù)一些炎癥因子的檢測出來(lái)，提出動(dòng)脈硬化是一種慢性炎癥過(guò)程。血漿膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL—C）升高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的必備條件。各國在調脂治療的指南中均明確表示：為防止冠心病，調脂治療的首要目標是降低LDL-C水平。當血漿LDL-C<1.9 mmol／L（75 mg／d1）時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展即可停止，積極降低LDL-C能顯著(zhù)減少冠心病的致殘率和病死率。因此，降低LDL-C是目前冠心病防止中的首要目標。

    長(cháng)久以來(lái)，藥物治療是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉或者消退是心血管臨床疾病研究的熱點(diǎn)。藥物降脂治療主要有他汀類(lèi)、膽酸多價(jià)螯合劑即樹(shù)脂類(lèi)、纖維酸衍生物即貝特類(lèi)、煙酸類(lèi)及膽固醇吸收抑制劑五大類(lèi)，它們都有降低LDL-C的功用，只是強度有大有小，以他汀類(lèi)最強。選擇一種藥物或者聯(lián)合用藥取決于藥物的作用機制、患者本身的血脂水平、心血管危險因素、治療目標值和禁忌癥，藥物選擇也受到使用調脂藥物后降低心血管事件的臨床研究結果的影響。近些年來(lái)，指南推薦降低 LDL-C是否越低越好，LDL-C水平應該控制在多少，是否通過(guò)加大他汀類(lèi)劑量來(lái)降低 LDL-C，近些年來(lái)，國內外的專(zhuān)家們仍有爭議。下面匯總一下近十余年來(lái)，強化降脂治療方面的研究進(jìn)展。

    1. 他汀類(lèi)藥物大型研究回顧

    1.1 HPS

    心臟保護研究（ Heart Protection Study , 簡(jiǎn)稱(chēng)HPS研究），在1994年7 月-1997年5月納入20 ,536 名40歲一80歲患有冠心病或其他動(dòng)脈疾病、糖尿病的患者， 隨機分入辛伐他汀（ 40mg/d）和安慰劑組，隨訪(fǎng)5年。其中基線(xiàn)LDL-C低于2.98 mmol／L（115 mg／d1，平均104）的患者經(jīng)辛伐他汀治療LDL-C降至1.86 mmol／L（72 mg／d1），冠心病危險性降低21％。HPS最重要的發(fā)現在于，降脂治療適用于各種基礎水平的LDL-C，不論LDL-C＜116mg/dl和116-135mg/dl，還是＞135mg/dl，血管事件可分別降低21％、26％和20％。有發(fā)生主要血管事件（包括伴有DM、HTN、PVD或腦血管疾病）危險的人群，不管其LDL-C基礎水平如何，均可受益于他汀類(lèi)治療，該研究有助于我們把治療策略從治療高LDL-C血癥轉向油CVD 高危險的人群。2011年11月23日柳葉刀再次公布HPS延長(cháng)隨訪(fǎng)結果，在應用辛伐他汀降低LDL膽固醇5年內觀(guān)察到的對血管合并癥和死亡的預防作用，在治療結束后又持續存在了近6年，而且隨訪(fǎng)期間也未觀(guān)察到新的安全性問(wèn)題，所以醫生們不用擔心長(cháng)期應用他汀藥物降低LDL膽固醇的安全性。

    1.2 REVERSAL

    2003年11月，美國AHA年會(huì )上公布了REVERSAL（Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering, REVERSAL強化降脂逆轉冠狀動(dòng)脈粥樣硬化）的研究報告。這項研究是全球首個(gè)對最主要降脂藥物的直接比較研究，是首個(gè)劑量相關(guān)研究。該研究是比較中等劑量和強化高劑量他汀類(lèi)治療減慢用血管內超聲（IVUS）評價(jià)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。同時(shí)。它也是第一次將血管內超聲檢查引人大規模前瞻性降脂藥藥效的研究。REVERSAL研究為隨機、雙盲、平行組的臨床試驗，502例經(jīng)血管造影證實(shí)的CHD患者隨機接受40mg/d普伐他汀和80mg/d阿托伐他汀治療18個(gè)月，主要終點(diǎn)通過(guò)冠狀動(dòng)脈血管內超聲（IVUS）定量評估整個(gè)冠狀動(dòng)脈斑塊總體積（total plaque volume, TPV）在干預前后的18個(gè)月的變化百分率。結果顯示，阿托伐他汀組和普伐他汀組的LDL-C分別下降46 ％和25 ％（P<0.0001）；達標率（≤100 mg/dl）分別為97 ％和67％；與基線(xiàn)比，普伐他汀組的TPV增加2.7％（P=0.001），而阿托伐他汀組TPV減少0.4％（P=0.98），阿托伐他汀組TPV變化與普伐他汀組有顯著(zhù)差別（P=0.024）。與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展速率相關(guān)的LDL-C、hsCRP、ApoB100和HDL-C水平，也相應發(fā)生改變。上述結果表明阿托伐他汀對動(dòng)脈粥樣硬化病灶進(jìn)展有顯著(zhù)延緩和逆轉作用，強化他汀治療終止了冠狀動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展， 而用標準劑量他汀治療的研究?jì)H顯示斑塊的進(jìn)展延緩。盡管該研究采用替代結果，缺乏硬性臨床終點(diǎn)，但REVERSAL研究提供了支持強化他汀類(lèi)治療減慢高危人群CHD進(jìn)展的生化和病理生理數據。

    那么阿托伐他汀逆轉斑塊的機制是由于血脂水平的降低還是其他的作用機制，多項阿托伐他汀研究顯示，在血脂水平?jīng)]有明顯降低的時(shí)候，血管內皮功能已經(jīng)開(kāi)始恢復，這說(shuō)明他汀類(lèi)藥物有降脂之外的益處，比如誘導內皮祖細胞增殖，主要是通過(guò)PI-3K旁路調節多個(gè)細胞周期調節基因，從而抑制內皮細胞衰老，促進(jìn)細胞增殖，增強內皮祖細胞的粘附和遷移活性，促進(jìn)內皮修復，通過(guò)旁路途徑增加 PPARγ表達，促進(jìn)膽固醇外流，使膽固醇向巨噬細胞外的輸出增多，泡沫細胞生成減少。

    1.3 PROVE-IT

    2004年3月，美國ACC年會(huì )上公布了PROVE-IT（在急性冠脈綜合征患者中進(jìn)行強化與中等劑量他汀類(lèi)藥物治療比較），該項研究為前瞻性雙盲隨機試驗，首次對比了兩種不同劑量他汀類(lèi)藥物對心血管預后終點(diǎn)的影響。該研究入選了4162例10d內因ACS而住院的患者，隨機予以普伐他汀40mg/d（標準治療）及阿托伐他汀80mg /d（強化治療）。結果顯示阿托伐他汀80mg/d強化降脂明顯優(yōu)于普伐他汀 40mg/d，能將LDL-C平均水平降至62mg/dl，而普伐他汀只降低LDL-C至95mg/dl，終點(diǎn)事件（死亡、心肌梗死、腦卒中、因不穩定心絞痛需再次住院或需行PCI治療）發(fā)生率為22.4％，能使終點(diǎn)事件相對降低16％（p=0.05）；并且，其優(yōu)勢從試驗開(kāi)始30天起就顯示出來(lái)并保持到終點(diǎn)。阿托伐他汀強化降脂可在30天時(shí)如此之早開(kāi)始獲益是出人意料的，而且LDL-C水平降至了62mg/dl，明顯低于A(yíng)VERT、MIRACLE和 REVERSAL試驗，未見(jiàn)腦出血、癌癥增多。之前的研究認為CHD患者經(jīng)中等強度他汀類(lèi)藥物治療降LDL-C至靶目標值＜100mg/dl已經(jīng)足夠，但是此項研究提示強化他汀治療，降LDL-C降至70mg/dl以下，能對ACS患者提供更大的保護。

    REVERSAL試驗結果表明，隨訪(fǎng)18個(gè)月，普伐他汀40mg/d組仍可見(jiàn)斑塊的進(jìn)展，但阿托伐他汀（80mg/d）強化降脂組中止了斑塊進(jìn)展，兩組差別顯著(zhù)。REVERSAL證實(shí)強化降脂阻止動(dòng)脈粥樣硬化疾病的生物學(xué)進(jìn)展，而RROVE-IT進(jìn)一步提供了強化降脂對預后硬終點(diǎn)的改善，從而獲得了阿托伐他汀干預冠心病的全面證據。遵循循證醫學(xué)的原則，對于A(yíng)CS的高危患者不但要選用有效藥物，同時(shí)要選擇充分劑量，實(shí)現雙有效—有效藥物+有效劑量。

    1.4 TNT

    2004年3月，美國ACC年會(huì )上公布了TNT（intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease）研究結果，旨在明確LDL-C降至100mg/dl以下是否可提供額外的益處。該研究中，10001例LDL- C＜130mg/dl的CHD患者，隨機接受10mg/d或先80mg/d阿托伐他汀治療達標后再維持 10mg/d。隨訪(fǎng)4.9年，結果顯示：LDL-C平均水平，阿托伐他汀80mg/d組降到77mg /dl,10mg/d組降到101mg/dl。前者的心血管事件的相對危險較后者減少22％（p<0.001），冠心病死亡兩組未見(jiàn)統計學(xué)差異。阿托伐他汀80mg/d組非血管事件死亡人數多于阿托伐他汀40mg/d組，使總死亡發(fā)生率在兩組間也未見(jiàn)統計學(xué)差異。安全性方面，不管是與治療相關(guān)的不良事件還是由此導致試驗終止的比例，阿托伐他汀80mg/d組明顯比阿托伐他汀40mg/d組多。研究表明穩定性CHD患者LDL-C降至 100mg/dl以下仍可獲益，對此項研究結果，專(zhuān)家們發(fā)表不同的評論，有的人認為高劑量強化降脂使LDL-C降的越低越好，但也有人對此表示質(zhì)疑，強化降脂治療仍需更多的證據。

    1.5 ASTEROID

    2006年美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì )（ACC）大會(huì )上，血管內超聲評價(jià)瑞舒伐他汀對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化負荷作用研究（A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID） 結果的公布，該研究納入了507例需要進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影的患者，其冠脈血管中至少有一處管腔狹窄達20％或以上，并且未行血管成形術(shù)。受試者接受瑞舒伐他汀40mg/天治療24個(gè)月，在基線(xiàn)及治療24月分別行IVUS評價(jià)。其中349例受試者有可用于評價(jià)的系列IVUS測定結果。在研究期間，平均的基線(xiàn)LDL-C水平降低了53％（從130.4 mg/dl降低至60.8 mg/dl），HDL-C水平升高了15％（從43.1 mg/dl升高到49 mg/dl），兩者P值均小于0.001。主要療效參數（動(dòng)脈粥樣斑塊積變化百分比）的中位值降低了0.79％（與基線(xiàn)值相比P<0.001），64％患者顯示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有消退。對于基線(xiàn)時(shí)大多數病變達10mm階段患者的主要療效參數（總動(dòng)脈粥樣斑塊積的變化）顯示中位值下降了9.1％（與基線(xiàn)值相比P<0.001），78％患者顯示出其動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有消退。次要療效參數（正常化的總動(dòng)脈粥樣斑塊體積的變化）在經(jīng)瑞舒伐他汀強化治療后其中位值降低了6.8％（與基線(xiàn)值相比 P<0.001），其中78％的患者顯示出其動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有消退，由此可見(jiàn)，他汀強效降脂不但能夠阻止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，還能使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生逆轉和消退。ASTEROID研究是首個(gè)為強化他汀類(lèi)治療可逆轉冠狀動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊沉積提供確鑿證據的大規模臨床試驗，進(jìn)一步擴展了REVERSAL研究的結論，即強化降脂治療包括更大幅度降低LDL-C和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）能夠防止甚至逆轉動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展。該研究采用降低LDL-C及升高HDL-C最強的瑞舒伐他汀 （rosuvastatin）40mg／d，連用24個(gè)月，采用IVUS。并盲法分析治療前后IVUS結果，IVUS各項指標顯示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊顯著(zhù)消退，結果與年齡、性別、體質(zhì)量等指標無(wú)關(guān)，斑塊消退的程度與低密度脂蛋白膽固醇濃度顯著(zhù)相關(guān)，治療后低密度脂蛋白膽固醇濃度仍>70 mg／dL的患者斑塊無(wú)顯著(zhù)變化。

    1.6 SATURN

    2011年11月15日的美國心臟學(xué)會(huì )（AHA）年會(huì )上報告并同時(shí)在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上線(xiàn)刊發(fā)為期2年的瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的頭對頭研究的結果，即“應用血管內超聲（IVUS）評估瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中的療效比較研究（SATURN，Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin）”。ASTEROID實(shí)驗后，有的專(zhuān)家提出，斑塊逆轉既與LDL-C下降有關(guān)，也與HDL-C升高相關(guān)。我們迫切想進(jìn)一步了解由他汀治療引起的HDL-C升高在斑塊成功逆轉中的價(jià)值，這是SATURN研究設計的初衷。SATURN試驗是一項為期104周的隨機、雙盲、平行分組的多中心IIIb期研究，旨在運用IVUS檢測，對比瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d對有冠脈造影適應癥的高膽固醇血癥患者的動(dòng)脈粥樣硬化負荷的影響，進(jìn)一步闡明不同他汀對斑塊影響的療效差異及其機制。IVUS檢測評價(jià)病變冠脈病變的指標有粥樣斑塊體積百分比（percent atheroma volume,PAV）和斑塊總體積（total atheroma volume,TAV），這兩項可用于評判斑塊的變化或消退，PAV精確性更高，TAV敏感性更高。REVERSAL研究以TAV作為主要有效終點(diǎn)，PAV為次要有效終點(diǎn)；SATURN 研究以PAV 為主要有效終點(diǎn)，TAV為次要有效終點(diǎn)。

    該研究入選了215 個(gè)中心1385 例冠狀動(dòng)脈造影（“靶血管”選擇冠脈造影狹窄＞20％～50％）證實(shí)的冠心病患者，隨機分為瑞舒伐他組（ 40mg/d） 或阿托伐他汀組（80mg/d） 治療24個(gè)月。主要終點(diǎn)是單支冠狀動(dòng)脈＞40mm階段內以IVUS評估的斑塊體積百組分比（PAV） 的變化。次要觀(guān)察指標包括斑塊總體積（TAV） 變化、血脂和生化檢測，以及24 個(gè)月治療期間的安全性和耐受性。

    SATURN研究顯示，瑞舒伐他汀40mg/d和阿托伐他汀80mg/d均可顯著(zhù)逆轉斑塊，而瑞舒伐他汀較阿托伐他汀可更大幅度減小斑塊體積百分比（PAV），但未達統計學(xué)差異（-1.22％對-0.99％，P=0.17）。在降低斑塊總體積（TAV）方面，瑞舒伐他汀顯著(zhù)優(yōu)于阿托伐他汀（-6.39 mm3對-4.42 mm3，P=0.01）。此外，結果顯示，瑞舒伐他汀40mg/d較阿托伐他汀80mg/d能更顯著(zhù)地降低LDL-C水平，分別降至62.6 mg/dl和70.2 mg/dl（P＜0.01）。而瑞舒伐他汀組HDL-C水平顯著(zhù)高于阿托伐他汀組，分別為50.4 mg/dl和48.6 mg/dl（P=0.01）。 ATV在兩個(gè)研究中調脂作用表現不一致。REVERSAL研究中應用ATV 80mg/d治療18個(gè)月，LDL-C降至2.04mmol/L，HDL-C僅升高2.9％，與基線(xiàn)對比，主要有效終點(diǎn)TAV中位數降低0.4％（P=0.98），證明ATV阻止冠狀動(dòng)脈斑塊進(jìn)展。在SATURN 研究中ATV 使LDL-C降至1.82mmol/L、HDL-C升高8.7％、Apo A1升高9.1％，展現出冠狀動(dòng)脈斑塊的消退。

    SATURN研究說(shuō)明兩個(gè)問(wèn)題：第一，他汀可逆轉斑塊，LDL-C的下降在斑塊逆轉中起到了十分重要的作用，LDL-C下降越多，獲益越多。第二，HDL-C水平在瑞舒伐他汀和阿托伐他汀組分別由基線(xiàn)時(shí)45.3 mg/dl和44.7 mg/dl上升至50.4 mg/dl和 48.6 mg/dl，雖然兩組間有統計學(xué)差異，但是這種絕對值差異較小，在臨床上并無(wú)實(shí)際意義。因此，HDL-C的差異不能解釋斑塊逆轉在兩組的差異，但也不除外可能反映了更多的功能性HDL-C促使病變更大程度地逆轉，需要做更多研究以更好地理解這些發(fā)現。

    2.升高HDL-C的作用與血管風(fēng)險的影響

    現在LDL-C治療靶目標值越來(lái)越低，適合行他汀治療的患者越來(lái)越多，因此，我們可能很快接近LDL-C治療的極限。目前，隨著(zhù)肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病患者的增多，越來(lái)越多的人患混合型高脂血癥。根據流行病學(xué)和生物化學(xué)的研究，改變HDL-C和TG水平，可降低CHD的發(fā)生。一項系統綜述研究包括了19項前瞻性他汀類(lèi)研究，發(fā)現CHD患病率和死亡率與治療HDL-C間無(wú)相關(guān)性。出現負性結果的原因可能在于他汀類(lèi)升高HDL-C有限，缺乏非他汀治療的依據。貝特類(lèi)和煙酸類(lèi)是降低TG或升高HDL-C的最強有力的藥物，但分析TG和HDL-C變化對降低CHD危險性的貢獻仍令人爭議。修飾HDL-C和TG疊加于他汀類(lèi)治療是否有疊加效應，目前關(guān)于這方面的研究還比較缺乏。在降低膽固醇對動(dòng)脈生物學(xué)影響的調查2（ARBITER-2）中，旨在明確在他汀類(lèi)治療的基礎上加上升高HDL-C藥物（煙酸）是否可以延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，入選了167例患CHD，低HDL-C的患者（＜45mg/dl，平均 40mg/dl），在接受他汀治療LDL-C達標后予以安慰劑和煙酸治療，一級終點(diǎn)為頸動(dòng)脈內中膜厚度（CIMT）的變化，隨訪(fǎng)1年，結果安慰劑對照組CIMT顯著(zhù)增加，而煙酸組無(wú)明顯改變，盡管兩組CIMT進(jìn)展未達統計學(xué)差異（P=0.08），煙酸顯著(zhù)降低無(wú)胰島素抵抗患者CIMT進(jìn)展的速度（P=0.026）。說(shuō)明他汀類(lèi)加上煙酸治療科研究 HDL-C低的CHD患者動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。他汀類(lèi)加上貝特類(lèi)治療糖尿病的益處在 ACCORD的研究中進(jìn)行了評價(jià)。ACCORD血脂研究結果印證了“致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常（高TG與低HDL-C）”能引發(fā)剩留血管風(fēng)險。盡管受試患者中位LDL-C水平已降至80 mg/dl，致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常患者比不具有致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常患者的大血管事件發(fā)生風(fēng)險高達70％。非諾貝特聯(lián)合治療使致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常引發(fā)的大血管風(fēng)險顯著(zhù)下降。與單用他汀類(lèi)藥物相比，非諾貝特聯(lián)合治療降低2 型糖尿病伴致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常患者主要心血管事件風(fēng)險達31％ 。高TG 與低 HDL-C 均為獨立于LDL-C的心血管事件預測因子。循證醫學(xué)證據表明，僅關(guān)注LDL-C 水平并不能減少與低HDL-C和高TG密切相關(guān)的心血管剩留風(fēng)險。即使水平達標，患者仍可能存在發(fā)生嚴重大血管事件的高剩留風(fēng)險。

    3.血脂異常的治療指南

    美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次報告（NCEP ATP III）2004年新的報告相比2001年，主要修改的意見(jiàn)為：高危患者的LDL-C靶目標值為＜100mg/dl，但當極高危時(shí)，選擇性治療目標為L(cháng)DL-C＜70mg/dl，這是基于5項大規模臨床研究的合理策略，選擇性目標也擴展到基線(xiàn)LDL-C已低于10mg/dl的極高危患者。但當高危患者具有高甘油三酯或低HDL-C時(shí)，應考慮與降LDL藥物（他汀）聯(lián)合使用貝特或煙酸類(lèi)藥物。常規劑量他汀類(lèi)不能將LDL-C降脂合適范圍內，可考慮加大劑量或者聯(lián)合治療（如聯(lián)合依折麥布）以達標。對高危患者伴有高TG或低HDL-C可加服貝特類(lèi)或煙酸。2011年6月歐洲心臟病學(xué)會(huì )（ESC）和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì )（EAS）在《歐洲心臟雜志》發(fā)布的血脂異常管理指南提出了更嚴格的血脂管理目標，建議極高危人群＜70mg/dl或從基線(xiàn)下降＞50％，高危人群＜100mg /dl，而中危患者則<115mg/dl，并將LDL-C<70mg/dl的證據級別定為ⅠA（處方他汀至最大推薦劑量，或用至患者可耐受的最大劑量以使血脂達標）。

    4.LDL-C水平的目標值

    對于心血管高危患者，他汀是抗動(dòng)脈粥樣硬化的基礎用藥，那么LDL-C降得太低是否安全，患者是否能耐受，目前，研究發(fā)現，LDL-C低至25-60mg/dl則可滿(mǎn)足生理需要，而當LDL-C＜80mg/dl，動(dòng)物一般不發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，新生兒的LDL-C 僅為30mg/dl，提示極低的LDL-C是安全的，在家族性低B脂蛋白血癥者，整個(gè)生命期間的LDL-C都是非常低的，但是卻能長(cháng)壽，所以，人類(lèi)對于低LDL-C水平耐受良好，而且極低LDL-C濃度患者應用他汀仍然可改善生存率。在2008年的美國心臟病學(xué)會(huì )和美國糖尿病學(xué)會(huì )在對高危人群的血脂管理共識中，指出在理論上，所有人都應該講LDL-C維持在1.3mmol/L（50mg/dl）的“新生兒”水平，以防止動(dòng)脈粥樣硬化，CVD患者也應該控制在類(lèi)似的水平上。

    雖然極低的LDL-C患者也許能耐受，但是在實(shí)際的臨床工作中，即使使用所有的他汀類(lèi)藥物最大的藥物劑量，仍然很難將LDL-C水平降至70 mg/dl以下。 ALLIANCE研究中，80 mg/dl 阿托伐他汀也僅僅降低了35％的LDL-C，達到 95mg/dl。在LDL-C降低至100 mg/dl以下時(shí)，需要更多地考慮HDL-C的升高。在過(guò)去的幾項大型研究中，他汀治療顯著(zhù)降低LDL-C，同時(shí)升高HDL-C和Apo-A1，才能觀(guān)察到冠脈粥樣硬化斑塊的消退。Framingham研究證實(shí)HDL-C水平越高，發(fā)生冠心病的風(fēng)險越低。VA-HIT研究發(fā)現HDL-C每增加5 mg/dl，冠心病風(fēng)險顯著(zhù)降低。在這種情況下，即使LDL-C增加25 mg/dl，冠心病的風(fēng)險也沒(méi)有顯著(zhù)增加。炎癥在冠心病的發(fā)病中也是非常重要的一個(gè)因素，CRP升高的病人心血管事件的復發(fā)顯著(zhù)增加。應重視炎癥在冠心病發(fā)病中的作用。進(jìn)一步降低心血管事件的方向有可能是在LDL-C 達標的基礎上（<100 mg/dl）升高HDL-C（>40 mg/dl），并加強對炎癥的控制。

    5.他汀類(lèi)藥物的安全性問(wèn)題

    我們在臨床工作中，在積極降脂的同時(shí)，最擔心的莫過(guò)于他汀類(lèi)藥物的不良反應問(wèn)題。HPS研究中，辛伐他汀和安慰劑因任何不良事件而中止研究的病人數是相似的。但眾所周知，西立伐他汀退出市場(chǎng)事件即為藥物的不良反應。在PROVE-IT 研究中，盡管該研究的其中一條排除標準是入選前1個(gè)月內服用過(guò)能抑制CYP450 34A的藥物或今后有可能服用此類(lèi)藥物的病人，服用阿托伐他汀的強化降脂治療的患者中ALT升高3倍者仍是服用普伐他汀的3倍。安全性的問(wèn)題不容忽視。總結下他汀的不良反應主要集中在：癌癥、自殺等可能性增加，肝功能損害，肌病的發(fā)生，大劑量他汀不安全，長(cháng)期服用他汀費用太高，查看文獻表示他汀未增加癌癥的死亡率，而且他汀的癌癥風(fēng)險不隨治療時(shí)間的延長(cháng)而增加，在比較ALT升高3倍的發(fā)生率及CK升高10倍的發(fā)生率與LDL-C降低幅度關(guān)系中，在瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀中，瑞舒伐他汀的安全性最好。他汀藥物的總體安全性良好，應常規檢測肝功能，必要時(shí)減量或停藥，根據患者腎功能不全的嚴重程度，適當調整某些他汀劑量，他汀類(lèi)藥物對肌肉損害較少見(jiàn)，應加強易感人群監測，LDL-C達標后不能停藥，但對于低危患者可酌情減量，面對多種不同的調脂藥物，臨床醫生應選擇循證醫學(xué)證據最多的藥物。

    6.總結及展望

    降脂治療干預的首要目標還是講LDL-C降至指南設定的目標水平或更低，只要 LDL-C未達標，首選為他汀類(lèi)藥物，盡管當合并糖尿病或代謝綜合征的血脂異常常表現為T(mén)G和小LDL顆粒升高，HDL-C降低，但是大部分患者的LDL-C未達標，仍應選用他汀類(lèi)藥物。當LDL-C已在目標水平以下，HDL-C水平降低時(shí)，可選用吉非羅齊等貝特類(lèi)藥物，對于“混合型”血脂異常，使用“他汀”不能滿(mǎn)意降脂時(shí)，可聯(lián)合使用合理劑量的他汀與貝特類(lèi)藥物。根據新的標準，臨床醫生在選擇降脂藥物時(shí)，不僅要考慮藥效，還需考慮患者能承擔的費用，以及藥物本身的副作用。

    近20年來(lái)，我們目睹了血脂異常和冠脈動(dòng)脈疾病的巨大進(jìn)展，這很大程度上歸因于他汀治療的發(fā)展和眾多的大型隨機CHD預防研究的結果，在今后的20年，我們期盼血脂和CHD治療的進(jìn)一步發(fā)展。基礎研究將使我們進(jìn)一步了解動(dòng)脈粥樣硬化的機制，脂質(zhì)吸收和代謝，脂蛋白的結構、功能、轉運，炎癥和血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化的復雜基因改變，正是一些研究領(lǐng)域正在進(jìn)行探索的。具有升高HDL-C的藥物的研發(fā)，如CETP抑制劑或ApoA1-Milano，長(cháng)期評價(jià)他汀和其他藥物聯(lián)合治療的效果，深入了解hsCRP治療，這些肯能進(jìn)一步擴展血脂異常治療方法和提供降低心血管事件的能力。（天津醫科大學(xué)第二醫院 作者：徐延敏）