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    隨著(zhù)對高血壓發(fā)病機制研究的不斷深入，在高血壓病因學(xué)、病理生理學(xué)和治療學(xué)等方面都取得了令人矚目的成就。基礎研究與大規模臨床試驗相結合，使得降壓治療能更好地糾正高血壓的各種病理生理狀態(tài)，明顯降低患者的心血管病事件發(fā)生率和死亡率，對各種常用抗高血壓藥物的利弊有了較全面的認識。新藥開(kāi)發(fā)研究使得降壓藥物朝著(zhù)高效長(cháng)效、高度心血管選擇性、多器官保護作用、能糾正高血壓所并發(fā)的各種代謝紊亂，以及低副作用方向發(fā)展，大大改善了高血壓患者的遠期預后。本文就高血壓病的新藥研究及應用進(jìn)展予以概述。

    1　T-型鈣通道阻滯劑

    平滑肌細胞膜上的鈣通道存在L-型與T-型兩種亞型。過(guò)去臨床使用的鈣拮抗劑均是阻滯L-型通道。由于以前缺乏特異性的T-型鈣通道阻滯劑作為研究工具，目前對T-型鈣通道的生理功能尚不完全明了。T-型鈣通道存在于心臟起搏細胞，與心臟及血管的生長(cháng)與重塑密切相關(guān)。在胚胎期，T-型鈣通道有顯著(zhù)表達。而在成年，除了肥厚的心肌和血管壁外鮮見(jiàn)表達。選擇性T-通道阻滯劑米貝地爾（mibefradil），對T通道的作用是對L通道作用的30～100倍。與L型鈣阻滯劑相比，T通道阻滯劑具有高度血管選擇性，擴張冠脈而緩解心絞痛； 無(wú)負性肌力作用； 無(wú)反射性心動(dòng)過(guò)速，并能減慢心律；副作用小。尤其適用于高血壓合并冠心病和心衰患者。由于米貝地爾能抑制蛋白激酶C（PKC），阻斷了細胞的增殖信號，因而能強烈抑制血管重塑及平滑肌細胞增殖； 同時(shí)，它能阻斷去甲腎上腺素及內皮素對血管的收縮作用，甚至對PKC激動(dòng)劑所致已收縮的血管起舒張作用。一項米貝地爾與ACEI的對照研究表明，米貝地爾在逆轉左心室肥厚的保護腎功能方面略遜于依那普利。米貝地爾的出現，不僅為高血壓的治療提供了一種新的武器，而且必將對T-型鈣通道的生理功能的研究起著(zhù)重大的推動(dòng)作用。

    2 腎素-血管緊張素系統抑制劑

    腎素-血管緊張素系統（RAS）對正常的心血管系統發(fā)育，電解質(zhì)和體液平衡，血壓調節，以及病理狀態(tài)下心血管系統結構與功能重塑中起重要作用。在高血壓病中，心血管系統組織局部的RAS處于激活狀態(tài)。腎素和血管緊張素轉換酶是該系統激活過(guò)程的2個(gè)關(guān)鍵性限速酶，而二者催化產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）的目前已知作用大部分是通過(guò)其1型受體（AT1受體）起作用的。因而，阻斷RAS的病理作用可從上述三個(gè)位點(diǎn)著(zhù)手，即抑制腎素以減少血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ；抑制血管緊張素轉換酶以減少Ang Ⅱ的產(chǎn)生；拮抗AT1受體以阻斷其升壓及其它病理作用。血管緊張素轉換酶抑制劑不僅能有效降壓，對血脂和血糖代謝無(wú)不良影響，而且具有多器官保護作用，能防止和逆轉心血管重塑，副作用較少，現已成為臨床上廣泛應用的一類(lèi)降壓藥物。但該類(lèi)藥物藥理選擇性較差，對緩激肽、腦啡呔、P物質(zhì)、神經(jīng)降壓素等均有不同的影響。另一方面，體內催化Ang Ⅰ產(chǎn)生AngⅡ過(guò)程除了血管緊張素轉換酶外，尚有糜酶、組織蛋白酶等參與。其結果是，一方面血管緊張素轉換酶抑制劑對激肽等系統的影響而產(chǎn)生副作用，另一方面，長(cháng)期應用血管緊張素轉換酶抑制劑可能導致反饋性激活AngⅡ產(chǎn)生的旁路途徑而致RAS系統的抑制不完全。而腎素抑制劑和AT1受體拮抗劑則能高度特異性地抑制RAS系統。腎素抑制劑的研究已取得了許多進(jìn)展，其中一些藥物已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段。AT1受體拮抗劑已進(jìn)入臨床。

    2.1 腎素抑制劑： 腎素抑制劑能有效地、高度選擇性地抑制RAS系統，具有抗交感作用，因而避免了血管擴張后反射性的心動(dòng)過(guò)速；能改善心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)；對腎臟的保護作用強于A(yíng)CEI和AT1受體拮抗劑；預期副作用小。最早研究的抗腎素制劑為特異性抗腎素抗體，其降壓作用與ACEI相當，但因具有抗原性，不能口服，臨床應用受限。合成的肽類(lèi)和非肽類(lèi)腎素拮抗劑均具有明顯的降壓作用。肽類(lèi)腎素拮抗劑如雷米克林（remikiren），依那克林（enalkiren）屬第一代腎素抑制劑，具有生物利用度低，口服有首過(guò)效應，易為蛋白酶水解等缺點(diǎn)，臨床應用價(jià)值低。第二代腎素抑制劑屬非肽類(lèi)，能克服上述缺點(diǎn)，如A-72517，Ro-42-5892等均為口服劑型，在動(dòng)物實(shí)驗中具有較高的生物利用度，有望成為新型的抗高血壓藥物。

    2.2 血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗劑： AngⅡ目前已知的所有作用在成熟的組織中都是通過(guò)AT1受體介導的。AT2作用尚不清楚，有學(xué)者報道AT2具抑制分裂原促細胞增殖的作用，并與降壓有關(guān)， 與AT1共同起平衡血壓的作用。阻斷AT1受體可達到理想的降壓目的。AT1受體拮抗劑按其化學(xué)性質(zhì)可分為肽類(lèi)和非肽類(lèi)。70年代出現的非選擇性AT1肽類(lèi)拮抗劑肌丙抗增壓素（Saralasin），可阻斷所有的AT受體，因短效，無(wú)口服活性和有部分激動(dòng)劑特征，限制了臨床應用。而新型的非肽類(lèi)AT1受體拮抗劑蘆沙坦（Losartan）口服有效，長(cháng)效、降壓平穩、抑制左心室肥厚、具腎臟保護作用和預防腦卒中的作用。蘆沙坦口服呈劑量依賴(lài)的降壓效應，無(wú)心律改變或其它不良反應。對收縮壓和舒張壓均有作用，不改變血壓晝夜節律。對體重、血電解質(zhì)、肌酐清除率尿量或尿鈉排泄無(wú)明顯變化。能降低血尿酸，增加尿酸排泄。

    3 咪唑啉受體興奮劑

    在高血壓病的中樞調節中，壓力感受器發(fā)放的沖動(dòng)投射到延髓腹外側核，孤束核，通過(guò)調節交感神經(jīng)的傳出沖動(dòng)而調節血壓。過(guò)去認為該中樞只存在α2-受體。傳統的中樞降壓藥可樂(lè )定是通過(guò)刺激α2-受體，導致交感神經(jīng)傳出活動(dòng)下降而降壓。α2受體除與降壓有關(guān)外， 尚致嗜睡，口干等副作用。現在研究表明，α2-受體主要存在于孤束核與藍斑核，而腹外側核主要是11-咪唑啉受體，只參與降壓，不引起嗜睡。近端腎小管也存在I1-咪唑啉受體，受刺激后引起利鈉作用。I1-咪唑啉受體興奮劑為第二代中樞降壓藥。國外已開(kāi)始使用莫索尼定（moxonidine）和利美尼定（rilmenidine），降壓效果與可樂(lè )定相似，但副作用明顯減輕。研究表明該類(lèi)藥物能有效抑制左心室肥厚，逆轉血管重塑，抗心律失常，防止腎硬化，對血脂無(wú)不良影響，停藥后無(wú)反跳現象。最近Paul等報道了莫索尼定能改善肥胖型SHR的糖耐量和促進(jìn)胰島素的分泌。

    4 內皮素受體拮抗劑

    內皮素是一種強大的血管收縮物質(zhì)，除具有強烈的血管收縮作用外，尚能促進(jìn)其它血管收縮物質(zhì)，如5-羥色胺，血管緊張素Ⅱ等釋放。內皮素受體分A，B兩型（ETA，ETB）。ETA主要分布于心血管組織，ETB則分布于腎肺等心血管外組織。但有研究表明，在大多數高血壓早期，尤其是無(wú)腎衰和動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，其血漿內皮素濃度正常，因而在高血壓病發(fā)病中的地位尚待探討。然而，內皮素主要是一種局部旁分泌因子而非一種循環(huán)激素，也仍有相當多病人的內皮素水平升高，其受體拮抗劑可以起到降壓作用。在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）的平滑肌和腎臟的ETA受體基因表達明顯高于正常血壓的WKY大鼠，表明內皮素在高血壓的發(fā)病機制中具有一定的作用。BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽類(lèi)拮抗劑，具有高特異性高親和力和水溶性的特點(diǎn)，能有效抑制內皮素引起的升壓效應。BMS-182874是一種口服有效的特異性ETA受體拮抗劑，對多種高血壓動(dòng)物模型均產(chǎn)生良好的降壓作用。Bosentan（Ro 47-0203）則是一種非肽類(lèi)的混合型拮抗劑，能拮抗所有的已知內皮素受體，藥理研究表明，Bosentan是一種有效的慢性降壓藥物，具有心血管靶器官保護作用，能減弱兒茶酚胺介導的致心肌肥厚作用。與ACEI合用可能具有協(xié)同作用。

    5 作用于5-羥色胺受體的降壓藥

    5-羥色胺（5-HT）主要存在于腦組織，腸道嗜鉻組織和血小板中。其受體根據對不同配基的親和力可分為7類(lèi)，各類(lèi)中又可分為若干受體亞型。5-HT1A受體主要分布于神經(jīng)中樞，交感神經(jīng)末稍及平滑肌細胞上，介導血管擴張，而5-HT2受體則／導致血管收縮。5-HT可通過(guò)HT2受體使體內縮血管物質(zhì)如組胺，PGF2α，血管緊張素Ⅱ，去甲腎上腺素的釋放增多，作用增強，也能刺激血管平滑肌細胞增殖。在某些類(lèi)型的原發(fā)性高血壓中起一定的作用。 酮舍林（Ketanserin）是高度選擇性的HT2受體拮抗劑，兼有較弱的α1-受體阻滯作用，能干擾5-HT的縮血管作用， 降低外周血管阻力，器官血流增多， 血壓下降 ， 尚能阻斷5-HT導致的血管平滑肌細胞增殖。烏拉地爾（Urapidil）可阻斷外周突觸后膜α1受體， 兼有興奮中樞5-HT1A 受體， 抑制外周交感神經(jīng)張力， 增強副交感神經(jīng)活動(dòng)而降壓。 本類(lèi)藥具有較強的血管擴張作用，因對中樞的5-HT1A 受體有興奮作用而阻斷反射性的心動(dòng)過(guò)速。對心輸出量，動(dòng)脈壓力感受器，心肺反射無(wú)影響。由于5-HT在高血壓的發(fā)病機制中的作用尚未完全闡明，本類(lèi)藥物尚未廣泛用于降壓治療，也未見(jiàn)更新型的藥物報道。

    6 K+通道開(kāi)放劑

    外周動(dòng)脈的張力和管徑大小受血管平滑肌細胞膜電位的影響，而膜電位又受鉀通道的影響。 K+通道開(kāi)放劑可增加K外流， 導致細胞膜超極化， 電壓依賴(lài)性鈣通道關(guān)閉， 減少胞外Ca++ 內流，降低胞內游離Ca++濃度， 從而引起血管舒張。K+通道開(kāi)放劑對冠狀動(dòng)脈， 腎動(dòng)脈乃至全身血管均具有強烈擴張作用， 是有效的抗高血壓制劑，但能引起較強的反射性心動(dòng)過(guò)速，合用β-阻滯劑可糾正。本類(lèi)新藥層出不窮，藥理性質(zhì)均有不程度的改進(jìn)。

    7 神經(jīng)肽Y抑制劑

    神經(jīng)肽Y（NPY）是一種含有36個(gè)氨基酸殘基的多肽，在外周常與去甲腎上腺素共存于交感神經(jīng)末梢。NPY具有三種受體亞型（Y1，Y2，Y3），廣泛分布于中樞神經(jīng)系統和外周多種組織和器官，參與多系統功能調節。心血管系統主要以Y1受體為主。NPY具有縮血管，增強內源性縮血管物質(zhì)與抑制內源性舒血管物質(zhì)的效應，可致血管平滑肌細胞增殖和心肌肥厚。在大腦主要以Y2受體為主，在海馬區密度尤大，介導升壓反應，Y1主要分布于皮層，介導降壓反應。在SHR的孤束核中Y2受體密度較WKY高25%。這些均提示NPY在高血壓病發(fā)病中具相當重要的作用。NPY的拮抗劑有肽類(lèi)和非肽類(lèi)兩種，前者缺點(diǎn)是穩定性差，藥效持續時(shí)間短。Benextramine是一種較早出現的具有阻斷NPY的作用的α-受體阻滯劑，但在有效劑量時(shí)非特異副作用較多，臨床應用受限。本類(lèi)藥物中較有前途的α-trinositol是一種肌醇類(lèi)似物，對突觸后膜Y1和Y2受體均具有高度特異性的阻斷作用，經(jīng)證實(shí)具有降壓作用。

    8 降鈣素基因相關(guān)肽

    CGRP系降鈣素基因表達的含37個(gè)氨基酸殘基的多肽類(lèi)血管活性物質(zhì)，廣泛分布于心血管、呼吸、消化、神經(jīng)和內分泌系統中。在心血管系統中，CGRP與P物質(zhì)存在于同一神經(jīng)纖維中，一起釋放。CGRP與相應的受體結合后，可通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶引起cAMP升高，并可引起前列環(huán)素釋放增加，具有強烈的血管舒張作用和正性肌力作用；抑制內皮素對血管平滑肌細胞的增殖促進(jìn)作用。CGRP基因在DOC-鹽高血壓大鼠的神經(jīng)中表達增高，而在SHR的神經(jīng)組織中水平下降，高血壓病人血漿的CGRP水平也降低。研究表明CGRP水平的下降可能是高血壓維持和發(fā)展的重要因素。在多種高血壓動(dòng)物模型中，CGRP起著(zhù)代償性擴張血管的作用。CGRP特異性受體拮抗劑可引起劑量依賴(lài)性的升壓反應。CGRP在心肌缺血預處理機制中起重要作用。目前有關(guān)CGRP的研究很多，有希望在不久的將來(lái)開(kāi)發(fā)出一類(lèi)具有廣泛作用的強有力的心血管藥物。

    9 心鈉素（ANP）及內肽酶抑制劑

    作為體內升壓物質(zhì)的天然拮抗劑，心鈉素的藥理特征幾乎綜合了各種降壓藥的特點(diǎn)，可通過(guò)其A型和B型受體激活腺苷酸環(huán)化酶，具有強大的利尿利鈉和擴張血管作用。靜脈灌注心鈉素能產(chǎn)生明顯的降壓效果。心鈉素的生物半衰期很短，主要受中性?xún)入拿傅慕到狻Ｖ行詢(xún)入拿敢种苿┠苎娱L(cháng)心鈉素的半衰期， 提高血清心鈉素、腦鈉素、cAMP的濃度，降低血漿腎素水平。NEP-i與血管緊張素轉換酶抑制劑合具有協(xié)同效果。 已有小規模的臨床實(shí)驗證實(shí)具有抗高血壓作用， 有望成為抗高血壓新藥。心鈉素C型受體介導心鈉素從循環(huán)中清除，不具有激活腺苷酸環(huán)化酶的作用，其受體抑制劑同樣具有延長(cháng)心鈉素的半衰期，增強其降壓與利尿作用。