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    由慢性腎臟病（chronic renal disease,CKD）引起的高血壓發(fā)病率在繼發(fā)性高血壓中占第一位，與同等水平的原發(fā)性高血壓比較，CKD高血壓的眼底病變更重，心、腦血管并發(fā)癥更多，更易進(jìn)展成惡性高血壓（發(fā)病率比原發(fā)性高血壓約高1倍）。所以，CKD高血壓預后比原發(fā)性高血壓差。需要特別強調的是高血壓還能反過(guò)來(lái)危害腎臟，加速CKD（尤其是慢性腎小球疾病）的進(jìn)展，形成惡性循環(huán)。因此，對CKD高血壓必須積極治療。

    一、慢性腎臟病高血壓的降壓目標：

    值對高血壓患者進(jìn)行治療，降血壓是手段，保護心、腦、腎靶器官才是目的。現已知道，為有效保護靶器官必須將血壓降達目標值，而且不同靶器官目標值可能不同。這些降壓目標值只能通過(guò)大規模臨床循證醫學(xué)試驗才能確定。90年代初美國**衛生研究院領(lǐng)導的MDRD（Modification ofDiet in RenalDisease）試驗即為CKD高血壓降壓目標值尋獲了可靠依據，此目標值近年已被世界衛生組織及許多國家（包括我國）制訂的高血壓指南所采用。

    MDRD協(xié)作組進(jìn)行的多中心、大樣本、前瞻性臨床對照觀(guān)察，比較了不同降壓目標值對延緩CKD患者腎損害進(jìn)展的影響。其研究結果認定：對于尿蛋白超過(guò)1 g/d（尤其出現大量蛋白尿）的腎臟病患者，平均動(dòng)脈壓（MAP）必須嚴格控制達92 mm Hg,而且，在相同MAP水平上，降低收縮壓（及脈壓）比降低舒張壓更重要。因此他們推薦這些患者應將血壓控制達125/75mm H g水平。至于，尿蛋白少于1 g/d的腎臟病患者高血壓應降到什么程度？MDRD協(xié)作組未下明確結論。但是，他們已觀(guān)察到此組患者M(jìn)AP降到92Hg與降到97mm H g預后無(wú)差異。因此1999年世界衛生組織/國際高血壓學(xué)會(huì )（WHO/ISH）高血壓治療指南推薦此組患者宜將MAP降至97mmHg（血壓80mmH g）。將血壓降低至如此程度，對合并心臟病的CKD高血壓患者是否安全？MDRD協(xié)作組已進(jìn)行了一個(gè)亞試驗對此研究，結論是該降壓目標值不但對慢性腎臟病有益，而且對并存的心臟病也很安全，在整個(gè)治療過(guò)程中并未增加任何心血管事件。該降壓目標值對CKD高血壓患者并存的腦血管疾病是否也安全MDRD試驗對此未進(jìn)行研究。現在神經(jīng)內科醫師一般認為腦卒中患者不宜把血壓降得太低，因此遇到這種患者時(shí)必須小心，不能生套上述目標值，而需與神經(jīng)內科醫師共同協(xié)商。

    二、治療慢性腎臟病高血壓的降壓藥物：

    在治療CKD高血壓時(shí)，首要任務(wù)是將血壓降達目標值，凡能有效降壓、把血壓降達目標值的藥物均可應用；不過(guò)，在將血壓降達目標值的前提下，不同降壓藥在腎臟保護作用上仍存在差異，此時(shí)仍宜首選腎臟保護作用最強的藥物。近年，許多循證醫學(xué)試驗已證實(shí)能阻斷腎素血管緊張素醛固酮作用的血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素II受體阻斷劑（ARB）腎臟保護作用最強，故應首選。

    1.血管緊張素轉換酶抑制劑
    該類(lèi)藥能通過(guò)兩種效應延緩腎損害進(jìn)展，即血液動(dòng)力學(xué)效應及非血液動(dòng)力學(xué)效應。
    血液動(dòng)力學(xué)效應是指改善腎小球內三高（高壓、高灌注及高濾過(guò)）而發(fā)揮的效應：
    （1）ACEI能從血管阻力及血容量?jì)煞矫嬗行У亟档拖到y高血壓，系統高血壓降低即能間接改善腎小球內三高；
    （2）ACEI還能擴張腎小球出、入球小動(dòng)脈，且擴張出球小動(dòng)脈作用強于擴張入球小動(dòng)脈故又能直接使腎小球內三高降低。
    早在上世紀年代初即已證實(shí)，腎小球內三高能加速殘存腎單位的腎小球硬化，所以降低球內三高即能有效延緩腎損害進(jìn)展。
    非血液動(dòng)力學(xué)效應主要包括：
    （1）改善腎小球濾過(guò)膜選擇通透性：血管緊張素II（AngII）能使腎小球濾過(guò)膜上小孔變大，導致濾過(guò)膜選擇通透性變差，ACEI阻斷了Ang產(chǎn)生，故能改善腎小球濾過(guò)膜選擇通透性，使尿蛋白（尤其中、大分子尿蛋白）排泄減少；
    （2）保護腎小球足細胞：AngII能使足突隔膜上Nephrin丟失，使足細胞從基底膜上剝脫，損傷足細胞功能，ACEI阻斷了AngII產(chǎn)生，故能保護足細胞減少腎小球內細胞外基質(zhì)（ECM）蓄積：AngII能刺激腎小球細胞增加ECM合成及減少ECM降解通過(guò)刺激纖溶酶原激活劑抑制物生成，而使纖溶酶及金屬基質(zhì)蛋白酶生成減少，進(jìn)而抑制ECM降解ACEI阻斷了AngII生成，故能拮抗上述作用而減少ECM蓄積，延緩腎小球硬化進(jìn)展。
    有作者把降低系統高血壓進(jìn)而改善腎小球內三高延緩腎損害進(jìn)展的機制稱(chēng)為血壓依賴(lài)性效應。而把與降低系統高血壓無(wú)關(guān)的其它保護機制（如直接擴張出球小動(dòng)脈作用、改善腎小球濾過(guò)膜選擇通透性作用、保護足細胞作用及減少ECM蓄積作用）統稱(chēng)做非血壓依賴(lài)性效應。雖然全部降壓藥均具有血壓依賴(lài)性腎臟保護效應，但是除ACEI及ARB外，其它藥物均無(wú)非血壓依賴(lài)性保護效應，因此ACEI及的腎臟保護作用最強，且血壓正常的CKD患者也能應用其保護腎臟。

    2.血管緊張素受體阻斷劑
    現知AngII至少具有4種受體（AT1R、AT2R、AT3R、AT4R），AngII的致病作用主要通過(guò)AT1R介導，而AT2R介導的效應可能正好與AT1R相反。上世紀90年代已有針對AT1R的多個(gè)受體阻滯劑問(wèn)世。
    下文擬將ARB與ACEI的降壓作用及副作用作一比較。
    在降壓作用上，兩者都主要通過(guò)阻斷（ACEI阻斷AngII生成，ARB阻斷AngII與其受體結合）而發(fā)揮效應，這一點(diǎn)兩者作用相似。但是它們的某些作用機制仍存在差異。
    ARB的如下降壓作用為ACEI所不具備：
    （1）降壓療效不受血管緊張素轉換酶（ACE）基因多態(tài)性影響；
    （2）它也能抑制非ACE催化產(chǎn)生的Ang的致病作用；
    （3）AT1R被阻斷后將更多與AT2R結合發(fā)揮有益效應。
    而ACEI的下列作用也為ARB所沒(méi)有：
    （1）ACE能同時(shí)催化緩激肽降解，它被阻斷后，緩激肽降解減弱，體內緩激肽及前列腺素將增多，發(fā)揮舒張血管效應幫助降壓；
    （2）ACE對血管緊張素I的另一個(gè)代謝產(chǎn)物血管緊張素（Ang1-7）也具有作用，它被阻斷后，Ang1-7會(huì )生成增多，降解減少，濃度增加，該物質(zhì)也具有舒張血管作用能幫助降壓。
    ARB與ACEI間存在的上述作用差異是否會(huì )在臨床上造成兩者降壓療效差別？至今尚無(wú)循證醫學(xué)資料證實(shí)這點(diǎn)。
    在副作用上，ACEI可引起咳嗽、血鉀增高及血清肌酐（SCr）上升，后二者主要見(jiàn)于腎功能不全患者，而ARB的這些副作用均比ACEI輕。
    （1）咳嗽：ACEI系阻斷緩激肽降解，導致血中緩激肽、前列腺素及P物質(zhì)增多而引發(fā)咳嗽，ARB無(wú)此副作用；
    （2）SCr上升：ACEI能通過(guò)兩個(gè)機制來(lái)擴張出球小動(dòng)脈，即阻斷縮血管效應（出球小動(dòng)脈壁上AT1R密度顯著(zhù)高于入球小動(dòng)脈，故Ang對前者收縮作用強于后者）及增強緩激肽擴血管作用（緩激肽擴張出球小動(dòng)脈作用強于擴張入球小動(dòng)脈），而ARB無(wú)后一作用，故其擴張出球小動(dòng)脈效應較ACEI輕，從而不易致成腎小球濾過(guò)率顯著(zhù)下降，SCr上升；
    （3）血鉀增高：ACEI也是通過(guò)兩個(gè)機制導致血鉀增高，即減少醛固酮生成（醛固酮作用于腎小管能儲鈉排鉀）及增加前列腺素濃度（前列腺素能影響遠端腎小管鈉鉀交換，減少鉀離子排泌），而ARB無(wú)后一作用，故其致血鉀升高副作用也較輕。

    3.鈣通道阻滯劑
    鈣通道阻滯劑（CCB）治療系統高血壓、包括高血壓的療效早已肯定，但是該類(lèi)藥中雙氫吡啶類(lèi)CCB在治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓時(shí)，對腎臟的作用曾存在嚴重爭論。雙氫吡啶類(lèi)CCB同ACEI類(lèi)似，除能降低系統高血壓外，對腎小球血液動(dòng)力學(xué)也有直接作用，但是，它對后者的作用卻正好與ACEI相反，是擴張入球小動(dòng)脈強于擴張出球小動(dòng)脈。因此有學(xué)者認為，雙氫吡啶類(lèi)CCB雖能降低系統高血壓，但它同時(shí)擴張入球小動(dòng)脈，故而腎小球內三高不但不降低，反而可能增加，對保護腎臟不利。這一觀(guān)點(diǎn)主要來(lái)自于某些動(dòng)物試驗，但是另一些動(dòng)物試驗對此觀(guān)點(diǎn)并不支持，因此一直存在爭論。
    近年一些臨床研究的結果已能對此爭論澄清，即用雙氫吡啶類(lèi)CCB治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓時(shí)，對腎臟有無(wú)保護作用關(guān)鍵要看它能否將系統高血壓控制到目標值。試驗證明，只要把系統高血壓降達目標值，雙氫吡啶類(lèi)CCB肯定對腎臟具有保護作用，此時(shí)該藥降低血壓的效益已能克服其擴張入球小動(dòng)脈的弊端，而使腎小球內三高的血液動(dòng)力學(xué)變化得到改善。所以，用雙氫吡啶類(lèi)CCB時(shí)，嚴格將高血壓控制達標極重要。
    此外，雙氫吡啶類(lèi)CCB也可能具有一些非血液動(dòng)力學(xué)的腎臟保護效應。已有報道，該類(lèi)藥能減輕腎臟肥大，減少系膜組織對大分子物質(zhì)捕獲，減弱生長(cháng)因子有絲分裂反應，抑制自由基形成，增加一氧化氮合成拮抗血小板聚集，改善線(xiàn)粒體鈣負荷及降低殘存腎單位代謝等，它們都可能對保護病腎有益。與ACEI及ARB比較，該類(lèi)藥還有如下優(yōu)點(diǎn)：降血壓效果強，療效不受食鹽入量影響，故而ACEI或ARB降壓療效不佳時(shí)，常需并用CCB;不誘發(fā)高血鉀，不升高SCr,腎功能不全或腎動(dòng)脈狹窄患者仍能用藥，所以ACEI及用藥存在禁忌時(shí)，仍能選用CCB。這些優(yōu)點(diǎn)使得在治療CKD高血壓時(shí)應用十分廣泛。

    4.其他降血壓藥物
    已證實(shí)現代常用的其它降壓藥，如利尿藥、受體阻滯劑及受體阻滯劑等，都具有血壓依賴(lài)性腎臟保護效應，使用這些藥物治療CKD高血壓時(shí)，只要把系統高血壓降達目標值，均能延緩腎功能損害進(jìn)展。但是，至今尚未發(fā)現這些藥物具有非血壓依賴(lài)性腎臟保護效應，所以一般只將它們作為配伍藥應用。

    三、降壓藥物的配伍應用原則

    要把高血壓降達目標值常需配伍應用降壓藥，會(huì )萃分析資料顯示，CKD高血壓常需3~4種降壓藥聯(lián)用才能有效降壓。那么，應按什么原則來(lái)進(jìn)行降壓藥物的配伍呢？現在多采用如下流程首選ACEI或（和）ARB配合小劑量利尿藥應用。

    小劑量利尿藥排鈉，并對高血容量患者適量利水，都能幫助ACEI及ARB發(fā)揮降血壓療效。但是，利尿藥一定不能過(guò)量，如果出現血容量不足，會(huì )導致SCr異常增高[比用藥前上升30%以上即異常。在A(yíng)CEI或（和ARB擴張出球小動(dòng)脈的基礎上，血容量不足入球小動(dòng)脈灌入減少，即會(huì )致使腎小球濾過(guò)率顯著(zhù)下降，SCr異常升高。腎功能不全患者還要參考SCr水平選用利尿藥：SCr<159mol/L（18mg/l）時(shí)，可用噻嗪類(lèi)利尿藥；而SCr>159mol/L（18mg/l）時(shí)，則只能用袢利尿藥治療，因為此時(shí)噻嗪類(lèi)利尿藥已無(wú)療效。

    如果上面兩種降壓藥不能將血壓下降達標，則再加CCB,包括雙氫吡啶類(lèi)及非雙氫吡啶類(lèi)CCB。由于雙氫吡啶類(lèi)CCB較安全，可逐漸加量至中等劑量。如果血壓還不能達標，就應測量患者心律，參考心律選擇下一配伍藥物。心律較快（>70次/分鐘）宜加用受體阻滯劑或及受體阻斷劑；心律偏慢（<70次/分鐘）則應將非雙氫吡啶類(lèi)CCB改為雙氫吡啶類(lèi)CCB。

    如果血壓下降仍不滿(mǎn)意，最后只能再加其它降壓藥，包括受體阻滯劑、中樞性降壓藥及外周血管擴張藥等，用受體阻滯劑時(shí)要警惕位置性低血壓發(fā)生。降壓藥物配伍治療高血壓時(shí)，現多主張各藥都用常規劑量，以避免大劑量用藥副作用。但是，使用ACEI及ARB治療CKD高血壓時(shí)，為有效保護腎臟兩藥用量必須較大（若無(wú)不良反應，可將用量漸增至常規降壓劑量的3~4倍）或者兩藥聯(lián)用。當然，老年CKD高血壓患者，由于存在腎動(dòng)脈粥樣硬化導致腎動(dòng)脈狹窄可能，故對ACEI及ARB常很敏感，量大即可能出現血壓驟降及SCr升高，因此對這些老年患者增加ACEI或ARB用量或兩藥聯(lián)用均需特別小心。