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    作者：中南大學(xué)湘雅二醫院代謝內分泌科 周智廣

    長(cháng)期以來(lái)，科學(xué)家們認為免疫系統中的效應細胞是腫瘤及感染性疾病的防御細胞，而調節細胞主要作用于致敏和自身免疫反應。近年來(lái)，許多研究表明免疫細胞還有不少非傳統的免疫作用，包括參與神經(jīng)退行性病變、心血管疾病及代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。嶄新的科研前沿方向--免疫代謝學(xué)（immunometabolism），主要研究免疫與代謝在生理及疾病中的相互影響。該學(xué)科目前在兩方面取得了引人矚目的進(jìn)展：一方面，新近認為天然或獲得性免疫系統參與了既往所認為的非免疫性疾病，如肥胖，產(chǎn)生代謝與免疫方面的異常，可導致對2型糖尿病、心血管疾病、癌癥或神經(jīng)退行性病變的易感。另一方面，免疫細胞，如淋巴細胞在多層面受到內部代謝的調節影響。深入闡明免疫與代謝相互作用的細胞分子機制，是目前亟需解決的科學(xué)問(wèn)題。

    一、肥胖通過(guò)炎癥驅動(dòng)非代謝性疾病

    肥胖正在全球流行。肥胖的增加與經(jīng)濟水平及醫療條件改善伴隨的代謝性疾病，如2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病的增加成正比。同時(shí)，它也與一些非代謝性疾病，如哮喘、阿爾茨海默病及某些癌癥有關(guān)。炎癥從病因學(xué)上連接了這些疾病。肥胖被認為是一種系統性的亞急性炎癥狀態(tài)。脂肪組織的局部炎癥，以及肥胖誘導的全身炎癥可能成為疾病驅動(dòng)的共同因素。

    一些脂肪細胞因子（adipocytokines），如脂聯(lián)素（adiponectin）及瘦素（leptin）等，由脂肪組織特異性產(chǎn)生；而其他的一些脂肪細胞因子可能更多的是促炎因子或者是抗炎因子而作用于天然和獲得性免疫反應中。脂肪細胞產(chǎn)生的各類(lèi)炎癥因子包括腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）？6、抵抗素（resistin）、視黃醇結合蛋白4（RBP?4）以及相關(guān)的人脂質(zhì)運載蛋白2（lipocalin 2）、趨化因子配體2（CCL2）、IL?18、內臟脂肪素（visfatin）和CXC趨化因子5（CXCL5），這些炎癥因子隨著(zhù)脂肪組織的擴張而增加，提示這種促炎癥狀態(tài)與肥胖相關(guān)，并且很可能產(chǎn)生由慢性炎癥導致的疾病。反之，抗炎癥脂肪因子如脂聯(lián)素、IL?10及分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（SFRP5）則隨著(zhù)脂肪組織的擴張而減少。這些脂肪因子雖然由脂肪組織產(chǎn)生，但具體是由脂肪細胞還是由侵入的巨噬細胞、上皮細胞、T淋巴細胞產(chǎn)生，以及脂肪因子產(chǎn)生的量尚需深入研究。同樣，哪種脂肪因子對胰島素抵抗或胰島素敏感性起主要作用尚不清楚。浸潤的淋巴細胞的作用也有待深入研究。

    二、天然免疫與肥胖及2型糖尿病

    天然免疫已經(jīng)被證實(shí)在系統性炎癥相關(guān)的肥胖等疾病中起著(zhù)重要的作用。Toll樣受體（TLR）從細胞分子機制上將肥胖與炎癥聯(lián)系起來(lái)。TLR是機體識別外來(lái)或內在病原體的主要受體。TLR4是首先被發(fā)現可識別飽和脂肪酸并將胰島素抵抗與天然免疫聯(lián)系起來(lái)的TLR.目前，TLR2、TLR5及TLR9均已被證實(shí)在肥胖及2型糖尿病等疾病中起重要作用。而TLR4及TLR9信號通路的關(guān)鍵下游分子髓樣分化蛋白88（MyD88）在中樞神經(jīng)系統的特異性表達，也被證實(shí)是脂肪酸誘導的瘦素抵抗及高脂飲食所致肥胖的必需物質(zhì) .

    三、獲得性免疫與肥胖及2型糖尿病

    獲得性免疫是否在肥胖及2型糖尿病中起到關(guān)鍵作用呢？肥胖、2型糖尿病是自身免疫疾病嗎？這些問(wèn)題目前仍存在爭議。自身免疫性疾病須具備至少如下特點(diǎn)：（1）對特異性抗原失去免疫耐受；（2）將致病性免疫細胞或抗體輸入至健康個(gè)體可**疾病過(guò)程；（3）免疫抑制或免疫調節可調節疾病的自然病程；（4）在動(dòng)物模型中已證明具有自身免疫的病因（如可采用輸入免疫細胞誘發(fā)疾病等）；（5）疾病已被證明與自身免疫基因相關(guān)，如人類(lèi)白細胞抗原（HLA）。目前在肥胖小鼠中的研究已證實(shí)脂肪組織中存在T淋巴細胞，且采用CD3單克隆抗體阻斷T淋巴細胞后，肥胖及胰島素抵抗可得到緩解。T淋巴細胞、B淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞等均已被證實(shí)在動(dòng)物模型及人體脂肪組織中起著(zhù)重要的免疫學(xué)作用。此外，免疫細胞對于棕色脂肪組織的形成和分化也起著(zhù)重要作用。雖然有報道在2型糖尿病患者外周血中T淋巴細胞可被活化，但也有專(zhuān)家質(zhì)疑其使用的不是特異性抗原，因此發(fā)生的是一種非特異性的免疫反應。雖然目前尚不能明確2型糖尿病是否是一種自身免疫疾病，但顯然其與經(jīng)典1型糖尿病中的自身免疫反應不同。

    四、免疫代謝學(xué)的理論與實(shí)踐

    新興的免疫代謝學(xué)研究領(lǐng)域正日益顯現其重要影響。在理論探索方面，應進(jìn)一步深入研究的問(wèn)題：肥胖和炎癥是伴隨關(guān)系還是因果關(guān)系？其共同的信號通路是什么？哪些信號通路導致炎癥及其下游的2型糖尿病、心血管疾病及其他疾病的發(fā)生？遺傳和環(huán)境因素對于免疫代謝異常的影響？在實(shí)際應用方面，正在研發(fā)相關(guān)的藥物并開(kāi)展臨床試驗，例如，2型糖尿病治療藥物二甲雙胍可能具有抗腫瘤作用，而每日1片阿司匹林也有降低癌癥死亡率的潛在效應，這些發(fā)現均支持免疫代謝理論。此外，一些臨床研究已陸續將炎癥作為2型糖尿病治療的靶點(diǎn)，如：IL?1受體阻斷劑的臨床研究已顯示陽(yáng)性結果，水楊酸類(lèi)已被應用于肥胖癥的降血糖治療，目前這兩種藥物正在進(jìn)行大型臨床試驗。在2型糖尿病患者中應用TNF阻斷劑的一項初期臨床試驗雖然未見(jiàn)降糖效果，但其在非糖尿病患者中顯示出的免疫調節作用令人期待。再者，應用細胞免疫調節治療肥胖與2型糖尿病的嘗試，也呈現潛在價(jià)值。由此可見(jiàn)，免疫代謝學(xué)是肥胖和2型糖尿病研究中值得重視的新方向。

    來(lái)源：中華糖尿病雜志2015年4月第7卷第4期