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    導語(yǔ)：3月14日-15日，2015中外中樞神經(jīng)峰會(huì )在北京舉行。以精神科醫生為主的數百名中外中樞神經(jīng)（CNS）領(lǐng)域專(zhuān)家齊聚一堂，就CNS領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行了深入探討。14日下午，四川大學(xué)華西醫院楊彥春教授帶來(lái)題為《強迫癥最新研究進(jìn)展》的報告，受到同行的熱烈歡迎。

    一、強迫癥神經(jīng)生物學(xué)研究進(jìn)展

    我們簡(jiǎn)單地從幾個(gè)重點(diǎn)方面探討強迫癥。強迫癥又被認為是精神科的癌癥，一般觀(guān)點(diǎn)認為強迫癥較難治療，我想這個(gè)帽子會(huì )被慢慢摘掉。強迫癥沒(méi)有那么嚴重，其治愈率會(huì )逐漸提高。

    1.強迫癥與焦慮障礙

    病人為什么患強迫癥呢？在《精神障礙診斷與統計手冊》第5版（DSM-5）中，強迫癥從焦慮障礙中分離出來(lái)，因強迫癥與焦慮有很大的不同，不僅在癥狀學(xué)、病理心理學(xué)以及治療方面，還有預后和帶來(lái)的功能殘疾等都與一般的驚恐或廣泛性焦慮有很大不同。從發(fā)病因素來(lái)看，很難講哪些發(fā)病危險因素可以直接導致強迫癥，而危險因素里面我們首先談到的是遺傳因素。

    2.強迫癥的遺傳因素

    強迫癥狀受遺傳和環(huán)境因素的共同影響，而遺傳因素對強迫癥的影響占40%,是一個(gè)重要影響因素。強迫障礙可發(fā)生在兒童青少年時(shí)期，青春期以后和成年早期（19至22歲）是強迫癥發(fā)病的高峰年齡。遺傳對強迫癥的影響比較突出。

    強迫癥的精神病理中，從神經(jīng)生物學(xué)角度涉及功能環(huán)路的異常。功能環(huán)路在最近的神經(jīng)影像學(xué)研究中也被反復證實(shí)，這其中涉及到皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮層環(huán)路。遺傳學(xué)方面，或可解釋強迫癥為何會(huì )發(fā)病這么早；跡象癥候學(xué)方面，強迫癥存在強迫觀(guān)念、恐懼、疑病、怕臟等。

    有幾種強迫癥發(fā)病與否是與遺傳有關(guān)的，一種是發(fā)生在兒童青少年中伴有抽動(dòng)，Tourette syndrome（抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征），伴有抽動(dòng)（tic）的強迫癥；另一種為早發(fā)的強迫癥（16歲以前），發(fā)病越早越是與遺傳因素關(guān)系比較密切，越是與神經(jīng)發(fā)育因素有關(guān)。

    神經(jīng)影像學(xué)研究分析發(fā)現，強迫癥患者大腦中的確存在一個(gè)我們看不見(jiàn)、但實(shí)際存在的異常功能環(huán)路。家屬常認為患者的病是自己想出來(lái)的，對于這類(lèi)家屬，我們怎樣才能讓其了解，患者的腦內確實(shí)存在一個(gè)環(huán)路，而且此環(huán)路真的會(huì )失去控制，很自動(dòng)地聯(lián)想？此時(shí)更體現出心理治療中健康教育的重要性，病人的治療動(dòng)機非常重要。

    遺傳會(huì )影響神經(jīng)發(fā)育。若將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的發(fā)育比喻為修高速公路，那么修路的速度和網(wǎng)絡(luò )的構建會(huì )影響處理交通的速度。所以遺傳是決定我們胚胎期、圍產(chǎn)期、兒童青少年時(shí)期神經(jīng)發(fā)育和分化過(guò)程中“硬件”系統的建設質(zhì)量和信息交流是否良好。如果是有障礙的，后天環(huán)境因素與心理社會(huì )因素再一觸發(fā)，“道路”就會(huì )出現“超載”;一旦信息過(guò)載，處理不下來(lái)，久而就會(huì )出現神經(jīng)功能的失調，從而出現強迫癥狀。

    3.環(huán)境因素與強迫癥的關(guān)系

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    圍產(chǎn)期負性事件，比如慢性缺氧、母親的軀體疾病、早期腦損傷及其他高危因素，使大腦在早期受到影響。神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題與許多精神疾病有關(guān)，包括精神分裂癥及一些其他的精神疾病，雙相障礙有時(shí)也可成為危險因素。所以圍產(chǎn)期負性事件對心理健康是一個(gè)早期的潛在暴露因素。

    那么強迫癥到底是心理疾病還是腦部疾病呢？應激是一個(gè)很重要的打擊因素。心內沖突的原型和心理沖突的變形的概念提到，神經(jīng)癥與強迫癥就是原來(lái)心理沖突時(shí)間長(cháng)了，對原來(lái)心理創(chuàng )傷事件的負反饋發(fā)生變形。實(shí)際上，他解釋了一種轉化過(guò)程，但是轉化的機制來(lái)自神經(jīng)信息學(xué)，也即應激導致障礙，環(huán)路超負荷，最終導致障礙患者信息整合的功能失調，出現強迫癥狀。

    神經(jīng)性炎癥也需要我們的注意。兒童青少年中的一種強迫，是變形菌感染引起的自身免疫性疾病。變形菌感染產(chǎn)生一種自身抗體，這種抗體作用于機體或組織（比如皮層下丘腦）中，使患者出現一些強迫癥狀。

    環(huán)境因素與強迫癥的關(guān)系，就是易感因素加上環(huán)境因素相互作用，誘導出現強迫癥。

    4.神經(jīng)認知網(wǎng)絡(luò )的研究

    瑞典Christer Allgulander教授提到，焦慮障礙的疾病負擔在所有精神疾病中位列第四。強迫癥的疾病負擔也很大，治療時(shí)間長(cháng)，藥物治療同時(shí)還要接受心理治療。神經(jīng)認知網(wǎng)絡(luò )研究對解釋強迫癥提出了挑戰，科學(xué)家所看到的、研究的問(wèn)題與臨床醫生所看到的問(wèn)題還有很大的差距。科學(xué)家看到易感基因、腦部結構、某些腦區被激活、某些被抑制；我們醫生看到的是各種各樣的強迫癥亞型，是什么因素導致，它們又是怎樣轉變過(guò)來(lái)的，這就涉及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的問(wèn)題。所以我們的大腦是一個(gè)非常精密、高效、快速處理的“計算機”,也就是我們大腦功能網(wǎng)絡(luò )的作用。

    現在的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )研究，將大腦網(wǎng)絡(luò )分為三個(gè)部分：任務(wù)網(wǎng)絡(luò )、靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò )、默認網(wǎng)絡(luò )。所謂任務(wù)網(wǎng)絡(luò )，我們在從事一項工作或目標時(shí)，只要你的意識參與，需要高度的注意力，就是我們的任務(wù)網(wǎng)絡(luò )在工作。而三種網(wǎng)絡(luò )間存在競爭關(guān)系，任務(wù)網(wǎng)絡(luò )活躍時(shí)，其他的就處于比較安靜的狀態(tài)。所以強迫癥是涉及大腦網(wǎng)絡(luò )之間的、腦整合功能的異常。可見(jiàn)，強迫癥是一種神經(jīng)認知障礙。精神科與大醫學(xué)脫節，就因我們無(wú)法說(shuō)清機制。

    神經(jīng)認知是我們大腦處理信息的能力，哪些區域該關(guān)閉，哪些區域該激活，我們該形成怎樣的決策？強迫癥是各個(gè)認知網(wǎng)絡(luò )加工之間出現整合障礙，即認知網(wǎng)絡(luò )之間的加工出現了沖突而無(wú)法整合，形成一個(gè)統一的指令。此時(shí)，病人往往感覺(jué)好像有兩個(gè)意識在活動(dòng)。如果病人描述的不是很準確，而醫生理解的不到位，經(jīng)常會(huì )被認為是精神分裂癥。有些患者將此比喻為心魔（與意識活動(dòng)對抗的控制力量，不受控制的行動(dòng)意向）。

    實(shí)際上默認網(wǎng)絡(luò )就是我們下意識的活動(dòng)。平時(shí)當我們有任務(wù)時(shí)，該網(wǎng)絡(luò )處于抑制狀態(tài)；當我們的抑制狀態(tài)解除后，默認網(wǎng)絡(luò )就變得活躍起來(lái)。

    強迫癥的認知網(wǎng)絡(luò )異常主要表現為：任務(wù)網(wǎng)絡(luò )超載，默認網(wǎng)絡(luò )代償性激活；網(wǎng)絡(luò )的整合障礙，多點(diǎn)競爭性激活；任務(wù)網(wǎng)絡(luò )神經(jīng)元信息加工效能下降。

    強迫癥會(huì )有明顯的知覺(jué)障礙發(fā)生。因此，強迫的焦慮與激越的焦慮有很大不同。強迫的焦慮，焦慮點(diǎn)具有明顯的節點(diǎn)，比如血、病菌。它激活的是一連串的相關(guān)網(wǎng)絡(luò )。另一個(gè)不同點(diǎn)就是患者一定要通過(guò)某種行為才能緩解，比如清洗、擺放、檢查；患者通過(guò)強迫行為才能緩解焦慮。但這種行為使得焦慮被強化，也就是行為治療中的負性強化。當一種行為能夠減輕痛苦時(shí)，這種行為會(huì )被強化。

    5. 神經(jīng)認知網(wǎng)絡(luò )之間的競爭

    優(yōu)勢網(wǎng)絡(luò )是使用強度最大、頻率最高的功能網(wǎng)絡(luò )。但當我們出現某種功能減退時(shí)，會(huì )出現效率下降、能量下降、速度減慢，所以整合性受到很大影響。任務(wù)網(wǎng)絡(luò )的作用是目標任務(wù)的信息加工。而默認網(wǎng)絡(luò )可支持目標任務(wù)的完成，暫時(shí)抑制，能量向任務(wù)網(wǎng)絡(luò )導向，保障任務(wù)目標的實(shí)現。當完成任務(wù)時(shí)，無(wú)關(guān)信息會(huì )被抑制。

    強迫癥患者最大的問(wèn)題是不能停止目標任務(wù)，而無(wú)關(guān)信息又不能被抑制，反復地侵入到大腦中。所以現代神經(jīng)認知加工提出兩個(gè)概念，一個(gè)是興奮性的認知加工：即激活個(gè)體的注意力，讓個(gè)體專(zhuān)注執行力、決定力；這是很重要的認知功能。另外就是抑制性的認知加工：即個(gè)體能夠不受干擾；抑制性功能是一種很重要的神經(jīng)認知功能。因為兒童的抑制性認知加工不成熟，而青春期抑制性認知加工發(fā)育也比較晚，因此兒童沒(méi)有成人那么靜得下來(lái)。所以抑制性認知加工是很重要的一種功能。強迫癥患者功能受損后，患者無(wú)法排除干擾，不能夠抑制與當前任務(wù)無(wú)關(guān)的其他事情。

    目前來(lái)看，強迫癥會(huì )表現出一定認知過(guò)度的問(wèn)題。強迫癥患者往往表現出一種比較僵化、固執的人格，堅信自己的認識是正確的，不太靈活，不太容易轉化。所以很多強迫癥比較難治并不是由于病難治，而是由于患者的人格很固執，甚至帶有一定的偏執。

    強迫癥的認知功能與多巴胺、5-HT與谷氨酸能均有關(guān)。多巴胺功能與我們的高級認知功能有關(guān)。我們的注意力、記憶力、執行功能、決策力都與多巴胺功能關(guān)系密切。5-HT系統和我們的抗干擾能力、專(zhuān)注力、堅持性、意志力有關(guān)，所以強迫癥病人會(huì )出現意志力減退，因此強迫癥是一種認知障礙，同時(shí)也認為是種意志障礙。意志心理有其生理機制，具有神經(jīng)認知基礎。意志力需要我們的高級認知功能。

    二、基于神經(jīng)認知網(wǎng)絡(luò )：強迫癥最新臨床研究

    1. 舍曲林的作用

    SSRIs作為一線(xiàn)藥物，它的獨特之處在于對多巴胺的作用。而多巴胺最重要的作用就是提高注意力與抗疲勞能力。很多病人在強迫癥治療過(guò)程當中逐漸恢復工作、學(xué)習生活，可見(jiàn)其認知功能的強化。中等劑量的舍曲林就可以有多巴胺能力的激活，此為高級認知功能的神經(jīng)生物學(xué)基礎，所以該藥可以調高注意力與學(xué)習能力。現在證明，該藥在兒童青少年中的安全性與耐受性也較好。舍曲林和氯丙咪嗪，可作為兒童或青少年強迫癥患者長(cháng)期治療的首選藥物，所以我認為該藥還是比較安全的。

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    一項以人群為基礎調查**居民強迫癥的患病率、發(fā)病率以及共病情況的研究，研究數據來(lái)自**衛生研究所數據庫，樣本為2000-2008年間接受門(mén)診或住院治療的強迫癥患者，診斷標準為ICD-9-CM,研究結果如上圖所示。因調查對象為已經(jīng)就診的病人，所以強迫癥的發(fā)病率與患病率均比較低。實(shí)際上強迫癥從出現癥狀到第一次就醫，平均經(jīng)歷5——7年時(shí)間；所以該病是一種隱匿的疾病。

    2.共病情況

    強迫癥有單純的強迫癥，也有共病焦慮、抑郁、雙相障礙、甚至精神分裂癥的。某些患者出現強迫癥以后，會(huì )伴有典型的精神分裂癥癥狀，但該類(lèi)情況比例不高。強迫癥的第一大共病為抑郁癥。這不僅因為在神經(jīng)生物學(xué)上與5-HT遞質(zhì)有關(guān)系，同時(shí)還因為強迫癥病人的生活質(zhì)量、心理社會(huì )因素、生活滿(mǎn)意度也明顯偏低。所以強迫癥可以共病原發(fā)性抑郁，也可以繼發(fā)于強迫癥治療過(guò)程中，伴隨繼發(fā)抑郁。

    3.治療進(jìn)展

    檢索1966年-2011年1月間發(fā)表的關(guān)于對兒童青少年強迫癥治療的英文文獻，并進(jìn)行系統比較，發(fā)現25篇文獻符合入選標準。文獻當中使用的抗強迫藥物是舍曲林和氯丙咪嗪，兩者被認為可作為兒童及青少年強迫障礙長(cháng)期治療的首選藥物。當然氯丙咪嗪現在還不作為首選藥物，被認為存在藥物副作用風(fēng)險。所以對于兒童及青少年，舍曲林是安全性及耐受性都比較好的首選藥物。現在氟伏沙明也被批準了兒童及青少年強迫癥的適應癥。

    三、強迫癥相關(guān)權威指南更新

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    兒童青少年強迫癥若不及時(shí)治療，會(huì )嚴重影響患者隨后的學(xué)業(yè)、就業(yè)、婚姻等。APA強迫障礙治療實(shí)踐指南2013更新版推薦SSRIs或者氯丙咪嗪為治療強迫障礙的一線(xiàn)用藥。藥物選擇首先應基于診斷。典型強迫癥很好診斷，但強迫癥診斷應注意與精神分裂癥區分，注意發(fā)病的過(guò)程與發(fā)病前的情況。另外，還應根據癥狀嚴重程度與共病的情況來(lái)選擇抗強迫藥物。

    安全性方面，強迫癥藥物治療劑量要比抗抑郁、焦慮的劑量大。但也不是絕對的，視個(gè)體對藥物的反應差異而定，而個(gè)體差異與遺傳因素有關(guān)。舍曲林一般為100——200 mg/d,若是比較嚴重的患者，或病程比較長(cháng)的話(huà)，可選擇200 mg.即使200 mg劑量被認為在18歲以下兒童青少年中也基本上是安全的。其他的如帕羅西汀、氟伏沙明、氟西汀也均為中至大劑量對強迫癥的持續改善有效。強迫癥治療中，藥物療效的出現比治療抑郁癥更慢一些。如果抑郁癥使用藥物2——4周可起效的話(huà)，強迫癥可能需要4——6周。所以前期治療更多的強調健康教育，提高藥物依從性，才能保障病人的改善。

    2011年8月FDA藥物安全委員會(huì )指出，由于西酞普蘭可能會(huì )引起有臨床意義的QTc延長(cháng)，FDA沒(méi)有批準西酞普蘭、艾司西酞普蘭用于治療強迫癥。對于大于60歲的患者，西酞普蘭的最大推薦劑量是20mg/d.所以西酞普蘭、艾司西酞普蘭對焦慮抑郁是有適應癥的，但對強迫癥目前沒(méi)有明確的適應癥。所以在臨床應用當中，考慮安全性，還是應將有適應癥的作為首選藥物。

    SSRI類(lèi)藥物中，舍曲林是對體重影響最小的，帕羅西汀引起體重增加的可能性最大。

    《2014 加拿大臨床實(shí)踐指南——焦慮障礙、創(chuàng )傷后應激障礙與強迫癥的管理》中推薦用于治療強迫癥的藥物有舍曲林、氟西汀、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀。指南中艾司西酞普蘭也被作為一線(xiàn)治療藥物。FDA未將艾司西酞普蘭作為一線(xiàn)藥物。臨床實(shí)踐中，我們根據病人的情況、年齡、嚴重程度等來(lái)選擇適當的藥物進(jìn)行治療。劑量滴定的過(guò)程要注意早期的副作用，特別是前兩周非常重要。

    被納入2014加拿大指南的一線(xiàn)藥物中，舍曲林是研究數據最多的藥物之一，舍曲林與氟西汀是被研究數量最多的兩種。治療當中醫生更強調療效與安全性。因此，我們需要基于臨床和循證的研究數據，指導我們的臨床治療。在強迫癥治療當中，有時(shí)會(huì )使用抗精神病藥物，我們對于合并使用抗精神病藥物比較慎重，但有指定適應癥時(shí)是可以考慮的；但聯(lián)合用藥時(shí)，要考慮藥物副作用，不能隨便選擇。