幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

    當采用乳腺超聲或乳腺觸診發(fā)現患者**腫物時(shí)，臨床通常會(huì )采用乳腺腫物活檢的方法來(lái)評估腫物的性質(zhì)，當然，大多數最終都被證實(shí)為良性。每年在美國范圍內超過(guò) 100 萬(wàn)的乳腺活檢最終為良性腫物。

    根據腫物的組織類(lèi)型，可以將活檢病理為良性的女性根據其可能發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險進(jìn)行不同的分層。其中，不典型增生是一種高危的良性疾病，大概 10% 的良性結節都伴有此種病理特征。

    Karthik Ghosh 教授發(fā)表在 NEJM 上的一篇文章，題為“Atypical Hyperplasia of the Breast — Risk Assessment and Management Options”,系統地對此領(lǐng)域進(jìn)行了介紹。

    我們之所以檢測這種病變，是因為它們在預測乳腺癌發(fā)生中有著(zhù)重要的意義。目前發(fā)現存在兩種類(lèi)型的不典型增生，這是根據顯微鏡下所見(jiàn)來(lái)區分的，分別為不典型導管增生和不典型小葉增生。這兩種不典型增生發(fā)生的頻率是相似的，并且有著(zhù)相同的發(fā)展成為乳腺癌的風(fēng)險（表 1）。于是，通過(guò)這篇文章，我們將兩種統稱(chēng)為“不典型增生”.

    表 1. 不典型增生女性乳腺癌風(fēng)險

    在不典型增生當中，存在的是異常的增生，單一的上皮細胞團，其中包括一些克隆亞群。在乳腺癌的模型當中，不典型增生占據著(zhù)從良性到惡性疾病當中的轉變區域，由于它包含著(zhù)一部分腫瘤細胞必備的特點(diǎn)，于是被認為是一種癌前病變。

    在有著(zhù)長(cháng)期隨訪(fǎng)的研究當中，不典型增生表現出發(fā)展為乳腺癌的潛力。盡管這些風(fēng)險相關(guān)的統計幾十年來(lái)都是被公認的，但只有最近才有研究表明不典型增生發(fā)展為癌癥風(fēng)險的確切比例，即從不典型增生開(kāi)始隨訪(fǎng)，經(jīng)過(guò) 25 年之后，它發(fā)展為癌的風(fēng)險為 30%.

    當然這種風(fēng)險的具體數值卻并沒(méi)有被廣泛地認可，于是，有著(zhù)不典型增生的患者并未被納入一些高風(fēng)險的指南當中。例如，采用磁共振技術(shù)進(jìn)行的乳腺癌篩查對于這類(lèi)女性并不常規推薦。除此之外，雖然隨機對照試驗發(fā)現有著(zhù)不典型增生的女性可以通過(guò)預防性化療獲益，但這部分女性中只有很少一部分采用過(guò)這種治療方式。

    由于不典型增生發(fā)生率高，也有著(zhù)高風(fēng)險的特點(diǎn)，且目前有很多乳腺癌的預防手段，因此不典型增生越來(lái)越得到臨床醫生的關(guān)注。在這個(gè)報道當中，我們描述了不典型增生的組織學(xué)及分子生物學(xué)特點(diǎn)、目前的治療狀況、最新的有關(guān)發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險數據，以及目前篩查以及預防的指南和推薦等等。

    組織類(lèi)型和分子學(xué)特征

    診斷不典型導管增生和不典型小葉增生的標準是由 David Page 教授等發(fā)表的，并且被美國病理醫師學(xué)會(huì )于 1985 年采納。不典型導管增生的特點(diǎn)是由單一導管上皮細胞所構成的，具備許多復雜模式的結構，包括篩狀二級管腔或者微**結構等等（圖 1A）。

    在不典型小葉增生當中，小葉單元的腺泡是膨脹的，并且充滿(mǎn)單一的小圓形或者多邊形細胞，同時(shí)缺乏細胞連接以及腺泡腔（圖 1B）。小葉原位癌，盡管與小葉增生非常相似，卻有著(zhù)更高的擴展生長(cháng)的潛力，因此更可能發(fā)展為乳腺癌。同樣，不典型導管增生和低級別導管原位癌也有著(zhù)相同的組織學(xué)特點(diǎn)，但是導管原位癌更具侵襲性，從而更可能發(fā)展為乳腺癌。

    因為原位癌和不典型增生之間的差別主要是病變的侵襲能力，一些研究也表現出在鑒別不典型增生以及乳腺原位癌時(shí)的不一致性。然而，其他研究表明，當病理醫師采用標準化的診斷流程，一致性還是可以保證的。

   

    圖 1. 乳腺鏡下結構及不典型增生組織學(xué)特征
 

    分子生物學(xué)的研究可以幫助病理醫師更好地鑒別不典型增生。在一項早期的有關(guān)乳腺癌發(fā)展的共識性基因表達研究當中，Ma 教授等發(fā)現了在侵襲性乳腺癌、乳腺原位癌、不典型增生當中存在相似的轉化因子和上皮改變，這從另外一個(gè)角度印證了不典型增生是乳腺癌的前驅表現這一事實(shí)。

    一項可將乳腺小葉不典型增生從小葉原位癌以及侵襲性小葉癌鑒別出來(lái)的特征是，不典型增生缺乏細胞與細胞之間的連接蛋白 E 鈣粘素。

    E 鈣粘素的突變表達可以通過(guò)免疫組化的方法檢測，并且可以用來(lái)診斷和鑒別小葉和導管亞型。在一項大型的雌激素受體表達的研究當中，發(fā)現 97% 的不典型導管增生病變和 88% 的不典型小葉增生病變存在至少 10% 的雌激素染色。值得注意的是，陽(yáng)性細胞比例以及染色的強度在導管病變中都是更高的（p<0.001）。

    風(fēng)險

    不典型增生總體的風(fēng)險

    對不典型增生進(jìn)展為乳腺癌風(fēng)險的研究中，具有里程碑意義的縱向隊列研究是由 David Page 和 William Dupont 在 1985 年描述的。在那項納入 3303 名進(jìn)行乳腺活檢證實(shí)為良性腫物的女性的研究中，作者定義了一些存在乳腺癌風(fēng)險的類(lèi)別。隊列納入了 232 名有不典型增生的女性，發(fā)展為浸潤性乳腺癌的風(fēng)險為 4.4%.

    在這篇文章發(fā)表之后，其他的研究者也采用了隊列研究或者病例對照研究的方式證實(shí)了，不典型導管增生和不典型小葉增生導致乳腺癌的風(fēng)險大約是 4%（表 1）。最新的數據來(lái)自于梅奧診所，在進(jìn)行乳腺活檢證實(shí)不典型增生的患者中，在 25 年的隨訪(fǎng)之后發(fā)展為乳腺癌的比例為 30%（原位癌或者浸潤性癌）。納什維爾乳腺癌中心的數據是相似的，為 27.5%（未發(fā)表的數據）。

    不同情況下的風(fēng)險

    按臨床和流行病學(xué)因素劃分

    不典型增生診斷時(shí)患者的年齡越小，發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險就越高。而乳腺癌家族史對于不典型增生轉變的風(fēng)險目前是存在爭議的。最早是由 Dupont 和 Page 等人進(jìn)行的研究發(fā)現，一組共計 39 名有乳腺癌家族史并且發(fā)現不典型增生的女性，進(jìn)展為乳腺癌的風(fēng)險為 8.9,而沒(méi)有家族史的 193 名女性進(jìn)展為乳腺癌的風(fēng)險為 3.5.

    然而，隨后的護理健康研究發(fā)表的數據顯示，家族史對于有不典型增生腫物的女性來(lái)說(shuō)沒(méi)有顯著(zhù)的作用。但由于許多不典型增生的患者都有乳腺癌家族史，很可能不典型增生是一種存在內在風(fēng)險的組織類(lèi)型。

    組織學(xué)因素

    兩種組織學(xué)特征與不典型增生的風(fēng)險相關(guān)，一種是不典型增生***病灶的多少（***灶越多風(fēng)險越高），另外一種是正常背景小葉單元退變的程度，退變程度越大，風(fēng)險越低。這種模式在其他類(lèi)型的乳腺良性疾病中也是一樣的。

    乳腺癌的特點(diǎn)

    近期有關(guān)于不典型增生發(fā)展而來(lái)的乳腺癌的分型和分期方法都是由梅奧診所貢獻的。在 698 名有著(zhù)不典型增生的患者中，出現了 143 名乳腺癌患者（81% 為浸潤性癌，19% 為原位癌）。在有著(zhù)不典型導管增生而隨后出現乳腺癌的患者中，78% 都是導管癌，而 22% 為小葉癌或者其他類(lèi)型的腫瘤。

    而在有著(zhù)不典型小葉增生隨后發(fā)展為乳腺癌的患者中，77% 為導管癌，23% 為小葉癌或者其他類(lèi)型。在 95 例浸潤性癌并且已知淋巴結轉移狀態(tài)的女性中，75% 為無(wú)淋巴結轉移的腫瘤，25% 出現了淋巴結轉移。總共 88% 的乳腺癌都是雌激素受體陽(yáng)性的。乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險隨著(zhù)不典型增生的時(shí)間的延長(cháng)而呈現線(xiàn)性增加的趨勢。

    臨床措施

    在細針穿刺診斷為不典型增生后進(jìn)行切除活檢

    隨著(zhù)經(jīng)皮細針穿刺方法的普遍應用，當發(fā)現不典型增生病變后，很可能由于采樣的誤差導致真正的腫瘤被漏診。因此 NCCN 推薦對于發(fā)現不典型增生的患者可進(jìn)行切除活檢。在發(fā)現不典型增生的患者中，進(jìn)行切除活檢可以發(fā)現乳腺癌（升級）的比例為 15-30% 甚至更高。于是，切除活檢在發(fā)現不典型增生后就成為了標準治療。

    然而，目前正在進(jìn)行的研究主要是為了鑒別哪些患者可以避免不必要的切除手術(shù)。在不典型小葉增生的病例中，文獻報道這種“升級”的比例為 0-67%.然而，3 項近期的研究表明，對于不典型小葉增生的患者，假設是偶然發(fā)現，并且影像學(xué)和病理學(xué)都沒(méi)有惡性征象，那么可以不進(jìn)行切除（升級的風(fēng)險只有 0-6%）。假設沒(méi)有進(jìn)行切除，那么推薦患者進(jìn)行嚴密的臨床及影像學(xué)的隨訪(fǎng)。

    風(fēng)險預防

    對于有著(zhù)不典型增生的女性，目前的方法是采用乳腺癌風(fēng)險評估工具（BCRAT）或者國際乳腺癌干預研究（IBIS）模型進(jìn)行評估。兩種模型都號稱(chēng)包括根據不典型增生風(fēng)險進(jìn)行調整的參數。然而，最終發(fā)現這些模型并不適用于不典型增生的女性。事實(shí)上，在一項研究當中，研究者對 331 名女性進(jìn)行 BCRAT 評分，并且采用長(cháng)期的隨訪(fǎng)來(lái)評估她們進(jìn)展為乳腺癌的風(fēng)險。

    結果發(fā)現判斷患者是否確實(shí)出現浸潤性乳腺癌的準確性只有 0.5,就和“拋硬幣”沒(méi)有任何區別。IBIS 模型在同一批患者中的預測價(jià)值也不高，準確性只有 0.54.BCRAT 顯著(zhù)性地低估了不典型增生的女性患乳腺癌的風(fēng)險，而 IBIS 模型高估了這個(gè)風(fēng)險。

    由于兩種模型的表現都不佳，我們認為更應當使用累計的風(fēng)險數據，就是之前所提到的不典型增生超過(guò)一定年份存在一定比例的患癌風(fēng)險。如果我們已知患者的不典型增生小灶數目，那么可以將風(fēng)險進(jìn)行更細致的評估。

    篩查

    目前對于高危女性的乳腺癌篩查，包括來(lái)自 NCCN 指南，美國癌癥協(xié)會(huì )（ACS）指南以及美國放射學(xué)會(huì )的指南，都關(guān)注在有遺傳風(fēng)險的女性上。對于根據磁共振技術(shù)為基礎的前瞻性臨床試驗數據進(jìn)行評估的女性，一生中患乳腺癌風(fēng)險為 20-25% 的這部分人群，ACS 常規推薦進(jìn)行 MRI 作為篩查手段。ACS 指南指出，大多數風(fēng)險評估模型都是基于家族史所進(jìn)行的。

    ACS 表示目前對于有不典型增生的患者人群是否推薦進(jìn)行 MRI 篩查沒(méi)有充分的證據。然而，他們引用的文獻表明這部分小葉不典型增生的患者一生中患乳腺癌的風(fēng)險只有 10-20%.ACS 并不對不典型導管增生的患者提供累計風(fēng)險評估。

    據我們所知，唯一有關(guān)于不典型增生是否需要進(jìn)行 MRI 篩查的文獻是由 ACS 貢獻的，這是一篇回顧性的研究，納入了 47 名有不典型增生并且進(jìn)行了 MRI 檢查的患者（根據醫生的推薦進(jìn)行）以及另外 79 名有不典型增生的但沒(méi)有進(jìn)行檢查的患者作為對照。

    在進(jìn)行篩查的女性中，1 例 MRI 陰性的患者發(fā)展為乳腺癌，而在沒(méi)有進(jìn)行篩查的女性中卻有 2 例乳腺癌病例。作者總結道，從這項研究中沒(méi)有發(fā)現進(jìn)行 MRI 篩查可以得到額外的生存獲益，但是這項研究的病例確實(shí)太少了。美國放射學(xué)會(huì )發(fā)現有不典型增生的女性患乳腺癌的風(fēng)險為 15-20%,于是總結道， 采用核磁進(jìn)行篩查“仍然存有爭議”.

    NCCN 對于年齡大于 35 歲，5 年患癌風(fēng)險大于 1.7% 的女性推薦的篩查指南是，每年進(jìn)行一次乳腺 X 線(xiàn)片，每 6 個(gè)月至半年進(jìn)行一次乳腺查體，以及堅持乳腺自檢。對于一生患乳腺癌風(fēng)險大于 20% 的女性，NCCN 指南推薦每年進(jìn)行 MRI 篩查。特別是對于有不典型增生的女性，他們表明目前沒(méi)有明確的證據支持或者反對 MRI 篩查。

    目前為止，沒(méi)有任何的前瞻性數據可以說(shuō)明對不典型增生女性進(jìn)行 MRI 篩查的價(jià)值。這些女性應當在未來(lái)的新型影像學(xué)技術(shù)出現時(shí)進(jìn)行前瞻性的臨床研究。對于將 MRI 納入常規的篩查項目，而不僅僅是采用乳腺 X 線(xiàn)片可能是未來(lái)指南更新的方向。

    降低風(fēng)險的藥物治療

    幾項隨機臨床試驗評估了選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）以及芳香化酶抑制劑（AIs）在預防乳腺癌方面的應用。一系列研究，如表 2 所示，是以乳腺癌的預防為主要研究終點(diǎn)所設計的臨床試驗，而另外一些試驗的初衷是骨密度以及骨質(zhì)疏松等等，而將乳腺癌的發(fā)生作為次要研究終點(diǎn)所設計的。

    表 2. 預防性治療臨床試驗

   

    所有這些研究都表明了乳腺癌在經(jīng)過(guò) 5-7 年治療后發(fā)生率會(huì )下降。一項近期的薈萃分析表明所有參與 SERM 試驗的受試者乳腺癌發(fā)病率降低了 38%,其中導管癌的發(fā)病率降低了 31%.四項安慰劑對照研究著(zhù)重分析了不典型增生這個(gè)亞組。總共 2009 名不典型增生女性隨機分配至兩組，接受活性藥物治療組及安慰劑組。

    不典型增生亞組風(fēng)險降低的比例為 41-79% 不等，這提示這部分病人比總體病人更能夠從此類(lèi)治療中獲益。

    另外，這類(lèi)藥物治療的副作用也是值得重視的。為了定量地評估這種藥物的不良反應，我們在對比藥物治療組及安慰劑組，獲得了每千人的藥物不良反應發(fā)生率。主要的不良反應是靜脈血栓栓塞，但是發(fā)生率并不高，相比于對照組只是增加了千分之 5.5 的比例。

    盡管風(fēng)險獲益比還是偏向于預防止療可以獲益，仍然只有 0.03% 的人采用他莫昔芬等藥物進(jìn)行乳腺癌的預防止療。

    根據目前預防藥物的治療現狀，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )指南僅推薦對于 5 年乳腺癌絕對風(fēng)險大于 1.7% 的患者進(jìn)行探討是否使用此類(lèi)藥物。美國預防小組指出，患乳腺癌的風(fēng)險越高（3% 或更高）更有可能通過(guò)預防性藥物獲益。

    采用手術(shù)降低乳腺癌風(fēng)險

    NCCN 指南推薦，雙乳預防性切除術(shù)僅僅推薦于那些乳腺癌易感人群，如在 30 歲前接受過(guò)胸部放療或者有乳腺小葉癌家族史的女性。腫瘤外科學(xué)會(huì )認為不典型增生只是可以接受治療，但并不是雙乳切除術(shù)的常規適應征。在一項小型的回顧性研究當中，有 24% 的不典型增生患者接受了雙乳切除術(shù)。

    當然，目前這一部分的文章并不多，而且還有著(zhù)眾多的藥物預防手段，因此不典型增生女性并不建議接受雙乳預防性切除術(shù)。

    總結合推薦

    目前，為了進(jìn)行最佳治療，醫生們需要知道不典型增生可以使患者面臨在 25 年的隨訪(fǎng)中 30% 的患癌風(fēng)險。采用風(fēng)險預測模型并不能準確的評估有不典型增生女性的患癌風(fēng)險。應當采用風(fēng)險絕對值來(lái)評估這部分女性的乳腺癌風(fēng)險。對于高危女性的指南應當對于不典型增生的女性這個(gè)亞組進(jìn)行修訂和更新。

    這部分女性在接受乳腺 X 線(xiàn)之外，也應當接受篩查性的核磁作為一種檢測手段。隨機對照研究顯示不典型增生的女性可以通過(guò)預防性的乳腺癌藥物獲益，雖然目前接受這種治療的仍在少數。有關(guān)預防性藥物的使用應當進(jìn)一步進(jìn)行健康宣教，包括乳腺癌的絕對風(fēng)險值，藥物降低風(fēng)險的能力以及藥物可能的副作用等等。

    對于不典型增生的診治仍然需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。首先，準確的診斷是至關(guān)重要的，以及需要質(zhì)量控制研究來(lái)確保標準化病理診斷的推廣。當未來(lái)出現新型的診療手段時(shí)，建議將不典型增生的女性納入實(shí)驗當中。另外分子生物學(xué)也是一塊重要的陣地，使我們可以更好地進(jìn)行不典型增生患者的危險分層，研制新型的診療手段等等。

    需要知道的是，我們應當告知患者的不僅僅是需要注意乳腺癌的風(fēng)險，也需要注意來(lái)自其他疾病的風(fēng)險，因為只有一小部分不典型增生的患者會(huì )發(fā)展為乳腺癌，而在這個(gè)年紀出現其他疾病的風(fēng)險會(huì )更高。