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文章來(lái)源：上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院 陳英 袁耀宗  

　　凡患者在24 h內至少排出3次不成形便，且糞便、內鏡或組織病理學(xué)檢測證實(shí)有難辨梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile，CD)的存在即可診斷難辨梭狀芽孢桿菌感染(Clostidizmz difficile infection，CDI）。近年來(lái)CDI的患病率較前上升，病情較前更為嚴重，已成為重要的院內感染性疾病。

　　抗菌藥物治療

　　包括經(jīng)典推薦的藥物（口服萬(wàn)古霉素和甲硝唑），以及FDA批準的新藥如非達霉素(fidaxomicin)。非達霉素是惟一在臨床試驗中比口服萬(wàn)古霉素更有效的藥物。還有文獻報道一些其他的抗生素，包括利福昔明(rifaximin)、***拉寧(teicoplanin)、替加環(huán)素(tigecyline)及硝唑尼特。

　　萬(wàn)古霉素自1978年以來(lái)即為治療CDI的主要藥物，其優(yōu)點(diǎn)包括，①臨床試驗初次反應效果最佳；②體外實(shí)驗對CD所有菌株有效；③藥理學(xué)上人體不吸收藥物，使結腸內藥物濃度足以對抗CD;④指南推薦其用于重癥CD。

　　甲硝唑自1978年來(lái)同樣廣泛應用于治療CDI，其優(yōu)點(diǎn)包括，①體外實(shí)驗對幾乎100%的菌株有效；②指南推薦其用于輕中度CDI。但存在以下缺點(diǎn)，①藥理學(xué)上口服甲硝唑人體吸收較多，結腸內藥物濃度難以預測；⑦一項臨床試驗及最近的一個(gè)Meta分析中認為在治療重度CDIH寸萬(wàn)古霉素優(yōu)于甲硝唑；③FDA尚未批準其用于CDI。

　　非達霉素是治療CDI最新的抗生素，其優(yōu)點(diǎn)包括，①對于初發(fā)患者其療效與口服萬(wàn)古霉素相當，但復發(fā)率小于萬(wàn)古霉素，故總治愈率高于其他藥物；②體外實(shí)驗中對所有CD菌株有效；③藥理學(xué)性質(zhì)與萬(wàn)古霉素類(lèi)似；④降低對結腸微生物環(huán)境的破壞，復發(fā)率低。但其缺點(diǎn)為價(jià)格昂貴。

　　利福昔明可用于多次復發(fā)的CDI患者，但無(wú)對照試驗研究，且可能存在耐藥性的問(wèn)題。***拉寧的優(yōu)點(diǎn)同萬(wàn)古霉素，并且報道支持其療效，但在美國未被使用。替加環(huán)素對CD有較強的活性，由于其獨特的藥理學(xué)性質(zhì)，靜脈給藥在結腸內可達到高濃度。一項無(wú)對照的4例頑固性CDI患者的報道顯示其療效好。替加環(huán)素可能成為合并有腸梗阻的重癥CDI患者的輔助治療。

　　采用抗生素治療的患者在停止使用抗生素后，約有20%～25%的患者病情復發(fā)。使用非達霉素治療的復發(fā)率較低，在2項臨床試驗中，經(jīng)非達霉素治療的復發(fā)率約為15%，口服萬(wàn)古霉素的復發(fā)率為25%。復發(fā)的特點(diǎn)包括治療停止后平均14 d(2～42 d)后發(fā)作，約83%是同一CD菌株導致的復發(fā)，復發(fā)的癥狀與初發(fā)時(shí)相同，包括糞便的氣味。除此之外，不應忽視導致腹瀉的其他原因還有小腸細菌過(guò)度增殖、乳糖酶缺陷及應激性腸病等。

　　2010年美國感染性疾病學(xué)會(huì )和美國健康護理流行病學(xué)會(huì )發(fā)表了治療CDI的指南。初次感染者中輕中度者(WBC<1.5×109/L，肌酐<1.5倍發(fā)病前水平)予以3次/d口服甲硝唑500mg，10～14 d，重度者(WBC≥1.5×109/L肌酐>1.5倍發(fā)病前水平）則4次/d口服萬(wàn)古霉素125 mg，10～14 d，重度并出現并發(fā)癥者（低血壓、休克、腸梗阻、巨結腸）則給予4次/d口服萬(wàn)古霉素500 mg，每8h靜脈滴注甲硝唑500 mg;腸梗阻者則考慮直腸內用萬(wàn)古霉素。首次復發(fā)治療同初次感染。再次復發(fā)則不再用甲硝唑，而改脈沖式萬(wàn)古霉素治療，4次/d口服萬(wàn)古霉素125 mg，10～14d；繼以125 mg2次/d，1周；125 mg4次/d，1周；125 mg每2~3d，維持2~8周。

　　非抗菌治療

　　①黏附劑

　　考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊作為陰離子交換樹(shù)脂，其優(yōu)勢在于可以吸附CD毒素，是一種治療抗生素誘導疾病的非抗生素療法，無(wú)奈藥性，安全性好，對腸道菌群無(wú)影響且價(jià)格低廉。缺點(diǎn)是目前尚無(wú)對照試驗支持，且與抗生素治療相比無(wú)明顯優(yōu)勢。另外，黏附劑同時(shí)也會(huì )吸附萬(wàn)古霉素，所以二者不可同時(shí)使用。

　　⑦免疫治療

　　靜脈用免疫球蛋白(intravenous unmuneglobulin，lVIG)可作為CDI的支持治療。有文獻報道在64%的健康成年人檢測到抗毒素A，66%檢測到抗毒素B，這一特點(diǎn)為IVIG治療CD提供了可能性，但目前因缺乏使用指征，IVIG未能廣泛用于CDI治療。單克隆抗體、疫苗等藥物正在研發(fā)之中。

　　③益生菌制劑

　　含乳酸菌的混合益生菌可以為高風(fēng)險的CDI患者提供保護，但現有的回顧性數據還不足以支持其廣泛使用。

　　糞便移植

　　糞便移植是將健康志愿者的糞便移植到CDI患者的結腸內，是治療結腸內菌群紊亂性疾病的方法之一。Eiseman等報道了第1例糞便移植，通過(guò)灌腸將糞便移植到1例使用過(guò)6種抗生素的重癥金黃色葡萄球菌腸炎患者結腸內，患者在移植后迅速恢復。此后有多例報道，大多是多次復發(fā)的患者，也有一些急危重患者。在一項對275例患者進(jìn)行糞便移植療效觀(guān)察的報告中顯示，246例(89%)患者得到康復，未再次復發(fā)。移植的方法有通過(guò)灌腸、鼻胃管和腸鏡下植入糞便。

　　最近發(fā)布的糞便移植的適應癥包括：①標準治療的CDI發(fā)作≥3次，或住院患者發(fā)作≥2次；②經(jīng)過(guò)≥1周的口服萬(wàn)古霉素標準治療無(wú)效的中度CDI患者；③經(jīng)過(guò)4h的標準治療無(wú)效的重癥CDI患者。患者對糞便移植最初通常都是厭惡難以接受的，但是在治療后幾乎所有患者都表示愿意再次治療，而且很多患者都表示應該早期治療。目前尚未發(fā)現明確的不良反應。

　　手術(shù)治療

　　目前對CDI重癥患者手術(shù)干預率高達20%。經(jīng)典的CDI手術(shù)指征有腹膜炎、結腸穿孔和中毒性巨結腸。但當患者發(fā)展到出現這些癥狀的時(shí)候通常已經(jīng)提示預后不良。所以需要在出現這些癥狀以前早期干預以達到更好的預后。

　　2013年4月《美國胃腸病學(xué)雜志》發(fā)表了新的CD感染預防診治指南，主要內容如下：

　　①強烈推薦用CD毒素基因核酸擴增試驗(如PCR)，替代以往的毒素A+B檢測[酶免疫分析（enzyme  immunoassay， EIA）法]。

　　②強烈推薦二步法或者三步法檢測。先用谷氨酸脫氫酶篩查，然后僅對谷氨酸脫氫酶陽(yáng)性的標本采用毒素A+B(EIA法)或者其他方法做確證試驗。

　　③輕中度感染患者，仍推薦甲硝唑為首選用藥；重度感染患者，首選萬(wàn)古霉素。但療程均建議10 d，而非2010年版指南的10~14 d。

　　④如果甲硝唑治療5~7 d后無(wú)效，應立即改用標準治療劑量的萬(wàn)古霉素。

　　⑤輕中度CDI患者如對甲硝唑過(guò)敏或不能耐受，以及妊娠和哺乳期婦女，均應選用標準劑量的萬(wàn)古霉素治療。

　　⑥復雜性CDI患者，推薦進(jìn)行腹部和盆腔的CT掃描以幫助確定病情的嚴重程度和病變范圍。CT掃描可檢測結腸壁增厚情況、腹水、巨結腸、腸梗阻和腸穿孔。

　　⑦強烈推薦所有復雜性CDI患者都請外科醫師會(huì )診。對于出現已下一項或多項由CDI導致的異常，要考慮手術(shù)治療：需要升壓藥維持血壓；膿毒癥或器官功能衰竭（腎臟和肺）；神志改變；血WBC≥50×l09/L.乳酸≥5mmol/L;或復雜性CDI，藥物治療5d癥狀無(wú)改善。

　　⑧對于接受脈沖式萬(wàn)古霉素治療后出現第3次復發(fā)者，應考慮糞便移植治療。

　　⑨IBD患者中，所有因病情突然復發(fā)或惡化而住院、出現腹瀉且有CDI危險因素者（如近期住院史、應用抗生素或在結腸切除術(shù)后形成貯袋），均應進(jìn)行CDI的檢測。

　　⑩妊娠或圍產(chǎn)期婦女出現腹瀉，應立即檢測CD。

　　小結

　　CDI作為抗生素相關(guān)性腸炎已經(jīng)成為重要的院內感染性疾病，近年來(lái)發(fā)病率及重病率較前升高。為減少CDI的發(fā)病率，臨床醫師應重視對易感人群的預防工作。治療CDI最主要的措施有萬(wàn)古霉素、甲硝唑及非達霉素等抗生索類(lèi)藥物，以及糞便移植等新的治療手段。