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一、藥物方面的原因
1.劑量問(wèn)題 一次給藥時(shí)藥物作用的量效關(guān)系比較容易掌握。在連續給藥時(shí)還須考慮兩次給藥之間的間隔時(shí)間。通常按照在一定時(shí)間內給藥總劑量不變的原則,兩次給藥間隔時(shí)間長(cháng)則每次的用藥量就較大,而血藥濃度的波動(dòng)也較大。這時(shí)就必須注意峰濃度是否可能超過(guò)最低中毒濃度,谷濃度是否可能低于最低治療濃度等問(wèn)題。為了減小血藥濃度的波動(dòng),可以縮短給藥間隔時(shí)間。這時(shí)必須適當減少每次用藥量,以免蓄積中毒。靜脈點(diǎn)滴給藥時(shí)血藥濃度的波動(dòng)最小,但滴入藥液的濃度和滴人速度必須經(jīng)計算后予以控制。在安全性較大的藥物,在首劑時(shí)可給以適當的“突擊劑量”,以便縮短到達血藥穩態(tài)濃度的時(shí)間。
2.藥物劑型問(wèn)題 同一藥物的不同劑型吸收速率和分布的范圍可以不同,從而影響藥物起效時(shí)間、作用強度和維持時(shí)間等。皮下或肌內注射吸收較口服為快,水溶液的吸收又比油溶液或混懸液為快;口服給藥時(shí)溶液劑型吸收最快,散劑次之,片劑和膠囊等須先崩解,故吸收較慢。一般說(shuō)來(lái),吸收快的劑型藥物血濃度的峰值較高,單位時(shí)間內排出也較多,故維持時(shí)間較短。吸收太慢則血藥峰濃度可能太低而影響療效。
為了達到不同目的,設計了多種特殊的藥物劑型。例如,糖衣片(膠囊)可避免苦味。腸溶片或膠囊可減少藥物對胃的**。緩釋制劑可使藥物緩慢釋出,而控釋制劑能使藥物以近似恒速釋放,不僅延長(cháng)藥效,且能減少血藥濃度的波動(dòng)。有時(shí)還可能有其它優(yōu)點(diǎn)。例如,微孔膜包衣控釋片是以胃腸道不能溶蝕的多聚物和少量水溶性“微孔物質(zhì)”(如十二烷基硫酸鎂、蔗糖等)混同制成包衣、包裹水溶性藥物片心而成。此類(lèi)片劑在腸內因“微孔物質(zhì)”被溶解而形成微孔,藥物小分子可從微孔擴散而出,不僅可以延緩釋出速度,延長(cháng)作用時(shí)間,還能減少藥物制劑中可能存在的大分子雜質(zhì)的釋出。如在藥物上接上一個(gè)特殊的“定向載體”,引導藥物向其一定的靶組織定向分布,不僅可以增加靶組織內的藥物濃度,提高療效,而且因減少靶組織以外的藥物分布而可以減少不良反應。例如,將某種單克隆抗體連接到抗腫瘤藥物上,把藥物導向腫瘤部位分布,是提高抗腫瘤藥物療效的途徑之一。將藥物包裹在雙分子脂質(zhì)膜中制成的脂質(zhì)體制劑,與細胞膜的親和力高,也能起類(lèi)似作用。近年開(kāi)發(fā)了一些經(jīng)皮膚全身給藥的劑型,例如,將硝酸甘油制成貼膜劑,貼在前胸,藥物透皮緩慢吸收。這類(lèi)制劑有作用持久和藥物不首先經(jīng)肝而無(wú)首過(guò)效應的特點(diǎn)。還有所謂“貯庫劑型”,指將藥物小片植入皮下,藥物緩慢釋放,發(fā)揮持久作用,如長(cháng)效避孕藥。必須指出,多數緩釋劑型的劑量往往高于普通劑型的一次用量,由于個(gè)體差異,有的病人也可能在應用緩釋劑型后產(chǎn)生較預想為高的血藥濃度,甚至發(fā)生不良反應。
3.制藥工藝問(wèn)題 提取和純化等制藥工藝的精粗,影響藥物雜質(zhì)的含量。雜質(zhì)或不純物如不能除凈,可能會(huì )影響藥物本身的作用,大分子雜質(zhì)還可能導致過(guò)敏反應等。因此,制藥純度是應該重視的一個(gè)問(wèn)題。制藥工藝的差異,包括所用賦形劑的不同,可能導致藥物顆粒大小不同而影響藥物吸收。因此,同一種藥物的制藥工藝不同的兩種片劑,雖然其純度、崩解度等項指標都符合規定,在服用后血藥濃度卻也可能有相當大的差異,甚至相差數倍,療效當然也大不相同。故制劑工藝應有嚴格的控制。作為臨床醫師則應在用藥過(guò)程中密切觀(guān)察病人對同一藥物的不同制劑的反應有無(wú)差異。如有差異則應追查其原因。
4.復方制劑(成藥)問(wèn)題 復方制劑實(shí)即聯(lián)合用藥的一種方便病人服用的制劑,應該考慮藥物的相互作用。必須指出,復方制劑的成分及各自的劑量均已固定,因此未見(jiàn)得能適應每個(gè)病人的需要,不太符合“藥物治療必須個(gè)體化”的精神。醫師在使用這類(lèi)制劑時(shí)要根據病人情況,有選擇地重點(diǎn)觀(guān)察病人的某些方面的反應!以便據以調整用藥。
5.其它問(wèn)題 藥品的包裝(包裝材料、藥品的說(shuō)明書(shū)、標簽等)、藥品的運輸及倉儲條件(溫度、濕度、光線(xiàn)、空氣等)、藥品廣告及“新藥”營(yíng)銷(xiāo)等。
二、機體方面的因素
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