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    乳腺癌是威脅女性的第一大腫瘤，發(fā)病率高，但由于有效治療手段多，所以患者生存期長(cháng)。即使是復發(fā)轉移之后，不能治愈，也可治療；由于新藥層出不窮、療效顯著(zhù)，使轉移性乳腺癌患者中位生存期達2——3 年，生存范圍很寬，有的患者生存期很長(cháng)。因此，如何治療這部分患者，越發(fā)引起乳腺腫瘤科醫生關(guān)注。

      轉移性乳腺癌主要可分為局部復發(fā)、遠處轉移和原發(fā)即晚期乳腺癌；按基本分子特征可分為人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性、激素受體（HR）陽(yáng)性和三陰性乳腺癌。與早期乳腺癌（診療方面已經(jīng)有幾個(gè)國際、國內的治療指南且被廣泛應用，明顯規范了治療方法，改善了患者生存）相比，轉移性乳腺癌尚無(wú)標準治療選擇，特別是一線(xiàn)治療之后。2011 年歐洲腫瘤學(xué)院在葡萄牙里斯本召開(kāi)會(huì )議，發(fā)布首個(gè)進(jìn)展期乳腺癌國際共識指南（1st InternationalConsensus Guidelines for Advanced Breast Cancer,**1）。本文結合該指南和一些較有影響的國際國內文獻，探討如何優(yōu)化進(jìn)展期乳腺癌治療策略。

    治療基本原則

    轉移性乳腺癌治療應遵循如下原則：

    ☆患者一旦被診斷為轉移性乳腺癌，臨床醫生要與患者及家庭成員充分討論制定一個(gè)完整的治療計劃和治療目標；依據患者的經(jīng)濟條件，考慮治療費用，并鼓勵患者加入臨床研究。盡管總生存（OS） 是最值得期待的結果，但由于隨訪(fǎng)時(shí)間長(cháng)而且常被隨后其他的治療所干擾，所以無(wú)進(jìn)展生存（PFS）是最廣泛應用的觀(guān)察指標，但不能用來(lái)完全替代OS.

    ☆選擇治療方案時(shí)至少考慮：HR 和HER2 狀態(tài)、既往的治療和毒性、無(wú)病生存（DFS）的間期、腫瘤負荷、轉移的部位和數量、年齡、ECOG 評分、并發(fā)癥、月經(jīng)狀態(tài)、是否需要快速的癥狀緩解、社會(huì )經(jīng)濟狀況。鼓勵患者加入臨床研究。如果對3 個(gè)療程的序貫化療都沒(méi)有反應，可考慮不再應用化療，轉入姑息治療。

    ☆若是單發(fā)轉移灶患者能獲得完全緩解及長(cháng)期生存，可考慮多學(xué)科治療，如聯(lián)合外科手術(shù)切除；肝轉移患者如果能達到R0 切除，能顯著(zhù)延遲患者的生存期。有文獻報道，對39 例患者中位隨訪(fǎng)60 個(gè)月的結果顯示，從肝病灶切除開(kāi)始計算DFS 和OS 分別是29.4 個(gè)月和43.0 個(gè)月，1、3、5 個(gè)月的生存率分別為84.6%,64.1%,38.5%.由此可見(jiàn)，外科手術(shù)切除能延長(cháng)患者長(cháng)期生存時(shí)間。對于原發(fā)Ⅳ期的患者，治療后乳腺原發(fā)腫瘤是否應行手術(shù)，其價(jià)值還不知道。一些研究顯示，如果切除時(shí)邊緣陰性、腋淋巴結可分期，可考慮原發(fā)腫瘤的切除。

    基于細胞分子特征的治療選擇

    ER 陽(yáng)性/HER2 陰性轉移性乳腺癌

    內分泌治療在激素受體陽(yáng)性乳腺癌都可以應用， 除非已經(jīng)證明或考慮到內分泌耐藥或希望得到快速的疾病緩解。對于絕經(jīng)前患者，卵巢抑制或切除加其他的內分泌治療是首選。臨床通常選擇他莫昔芬（TAM），除非已考慮其耐藥，芳香化酶抑制劑（AI）也是一個(gè)選擇，但要絕對強制性的應用卵巢抑制或切除。絕經(jīng)后一線(xiàn)內分泌治療應選擇AI,但對一些患者也可選擇TAM; 對AI 治療失敗的患者， 可選擇氟維斯瓊或TAM,或另一個(gè)作用機制不同的AI,或甲孕酮。對于內分泌治療失敗的患者， 依維莫斯+AI 是一個(gè)很好的選擇。但是在**1 指南制定時(shí)， 依維莫斯尚未被批準上市，所以大多數**1的專(zhuān)家都不同意在臨床試驗外應用該藥。但是目前FDA已經(jīng)批準了這一藥物在乳腺癌中的應用， 所以在**2的討論中可能會(huì )有變化。化療之后內分泌維持治療，也是一個(gè)好的選擇。研究表明化療同時(shí)加內分泌治療無(wú)生存獲益，因此不推薦使用。

    HER2 陽(yáng)性轉移性乳腺癌

    抗HER2 治療可應用于所有HER2 陽(yáng)性乳腺癌，除非有禁忌證；即使在抗HER2 的治療使疾病進(jìn)展之后，可只改變內分泌治療和化療方案，但可繼續給予抗HER2 治療；如對曲妥珠單抗加化療失敗后，可考慮改變化療方案后繼續給予曲妥珠單抗或換用拉帕替尼。但是改變化療方案后，究竟疾病緩解能維持多長(cháng)時(shí)間尚需臨床驗證。而研究顯示加用拉帕替尼仍可能有效。對于雌激素受體陽(yáng)性和HER2 陽(yáng)性的患者， 首選抗HER2 治療加內分泌治療，如曲妥珠單抗或拉帕替尼；患者在新輔助階段接受了曲妥珠單抗的治療，轉移之后仍可再選擇曲妥珠單抗；曲妥珠單抗治療失敗后，加上拉帕替尼聯(lián)合治療也是一個(gè)較好的選擇。另外， 帕妥珠單抗和TDM-1 也都是有效的選擇。

    傳統化療 根據目前可用的資料，聯(lián)合和單藥序貫化療都是可選擇的。專(zhuān)家推薦單藥序貫為更好的選擇，而聯(lián)合化療可用于腫瘤快速進(jìn)展、威脅生命，或需要快速緩解癥狀的患者。

    如果沒(méi)有禁證，對于HER2陰性乳腺癌，蒽環(huán)或紫衫類(lèi)作為基礎的單藥，通常可以用于一線(xiàn)治療；既往用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)者，通常以紫衫類(lèi)單藥首選，另外也可應用卡培他濱、長(cháng)春瑞濱、吉西他濱、白蛋白紫杉醇等。

    對于既往使用過(guò)蒽環(huán)和紫衫的患者，如果輔助治療時(shí)用過(guò)紫衫類(lèi)，再使用則需DFS 至少大于1 年。化療的周期數應個(gè)體化，通常至疾病進(jìn)展或出現不能耐受的毒性。

    血管生成抑制劑 貝伐珠單抗在一些患者改善了PFS,但沒(méi)有改善OS.所以?xún)H僅被用于個(gè)別患者。

    細胞免疫治療 DC-CIK 細胞免疫治療不良反應低，與化療相結合可提高疾病控制率及患者的生活質(zhì)量，改善患者的免疫狀況。目前需要開(kāi)展設計良好的、樣本量相對較大、前瞻、隨機臨床研究，以獲得更多證據支持。

作者  北京大學(xué)腫瘤醫院乳腺腫瘤內科　李惠平