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    慢性乙肝口服藥抗病毒治療已有10余年的歷史，各種核苷（酸）類(lèi)似物隨著(zhù)臨床應用經(jīng)驗的日益積累，目前已經(jīng)邁向通過(guò)優(yōu)化治療提高療效、管理耐藥的時(shí)代。各種核苷（酸）類(lèi)似物都在努力尋找適合自身特點(diǎn)的優(yōu)化方法，不僅把耐藥風(fēng)險降至最低，同時(shí)最大限度地提高療效，從而真正使患者達到慢性乙肝治療近期目標，即持久抑制乙肝病毒（HBV）DNA復制和實(shí)現乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清學(xué)轉換。

    一、核苷(酸)類(lèi)似物耐藥現狀

    目前我國用于治療|的核苷(酸)類(lèi)似物(NAs)主要有4種：拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)和恩替卡韋(ETV)。在歐美及亞洲的一些國家和地區，還有替諾福韋酯(TDF)等。LAM治療1年時(shí)的耐藥率為24%，治療5年時(shí)的耐藥率高達70%。LdT治療2年時(shí)，HBeAg陽(yáng)性和陰性慢性乙型肝炎患者的耐藥率分別為25%和11%；治療5年時(shí)，HBeAg陽(yáng)性和陰性慢性乙型肝炎患者的累積耐藥率分別為42%和29%。我國報告，ADV治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者5年累積耐藥率為14.6%。ETV治療5年時(shí)的耐藥率為1.2%(但在隨訪(fǎng)隊列中排除了少數無(wú)應答者；治療3年后ETV用1mg劑量；系基于108例患者的資料)。TDF單藥治療至240周時(shí)仍未檢測到相關(guān)的耐藥變異。

    二、核苷(酸)類(lèi)似物耐藥機制及影響因素

    (一)耐藥機制
    病毒耐藥的發(fā)生反應病毒為逃逸藥物壓力而發(fā)生的一系列適應性突變，最終導致病毒對藥物的敏感性下降。在患者體內HBV的復制效率很高，每天可產(chǎn)生1012~1013個(gè)病毒顆粒，較丙型肝炎病毒(HCV)和人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)分別高10和100倍，HBV聚合酶是一種逆轉錄酶，缺乏校正能力，其錯配率較高，每復制105個(gè)堿基對即可產(chǎn)生一個(gè)突變。依此推算，患者體內的HBV每天可發(fā)生1010~1011位點(diǎn)突變。HBV的基因組全長(cháng)為3.2kb，如此高的突變率，HBV全基因組的每個(gè)位點(diǎn)均可能發(fā)生突變。HBV復制的這一特點(diǎn)也決定在同一患者體內的病毒構成并不均一，而是由基因序列存在差異的多種病毒株組成，這些序列不同的病毒群構成了準種(quasispecies)。目前抗病毒治療的NAs作用靶點(diǎn)均為病毒聚合酶基因，已知與耐藥相關(guān)的突變均位于HBV聚合酶基因的逆轉錄酶區(RT區)，可分為原發(fā)耐藥突變和繼發(fā)耐藥突變。

    (二)耐藥的影響因素
    1.病毒因素：包括病毒的復制速度、復制的保真性、基線(xiàn)的HBVDNA載量、準種、預存耐藥突變、耐藥突變株的適應性和復制空間等。
    2.宿主因素:包括既往抗病毒治療史、依從性、機體免疫和代謝狀況、藥物遺傳學(xué)和宿主的體重等。
    3.藥物方面：包括藥物的耐藥基因屏障、抗病毒效力、劑量、化學(xué)結構等。

    三、耐藥突變與S基因突變

    由于在HBV基因組中，病毒聚合酶編碼基因與包膜蛋白編碼基因(S)的開(kāi)放讀碼框(ORF)存在重疊，S基因完全被聚合酶基因覆蓋，NAs治療誘導的聚合酶編碼基因的耐藥突變可能使編碼HBV表面抗原(HBsAg)的S基因發(fā)生突變，從而導致HBsAg抗原性、結構或適應性發(fā)生變化，產(chǎn)生免疫逃逸突變株等。有研究報道，rtA181T/sW172*突變毒株具有潛在致癌性，可能加速HCC的發(fā)展。但多數為體外細胞和動(dòng)物試驗研究，尚需進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性臨床研究證實(shí)。

    四、耐藥模式(通路)
    目前主要的耐藥模式(通路)有以下5種：
    (一)左旋核苷模式(通路)
    rt204位點(diǎn)突變。rtM204V/I可引起左旋核苷類(lèi)藥物(如LAM和LdT)耐藥，進(jìn)一步促進(jìn)環(huán)戊烷(烯)類(lèi)藥物(ETV)耐藥。
    (二)無(wú)環(huán)磷酸鹽模式(通路)
    rt236位點(diǎn)突變。rtN236T可導致無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物ADV耐藥，并降低TDF的敏感性。
    (三)共享(公共)模式(通路)
    rt181位點(diǎn)突變可導致左旋核苷類(lèi)藥物和ADV耐藥，并降低TDF的敏感性；這一模式可見(jiàn)于40%ADV治療失敗和5%LAM治療失敗患者。
    (四)雙重模式(通路)
    rtA181T/V加rtN236T位點(diǎn)突變顯著(zhù)降低TDF的抗病毒活性[22，35]，導致持續的病毒血癥[21]。
    (五)ETV初治模式
    rtL180M加rtM204V/I再加上rtI169、rtT184、rtS202或rtM250任意一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)突變；3個(gè)突變同時(shí)發(fā)生可導致ETV耐藥。

    五、多藥耐藥
    在因耐藥挽救治療或因其他原因應用多種NAs治療的患者體內，可能發(fā)生針對多種NAs的耐藥突變，特別是用有交叉耐藥的藥物序貫治療時(shí)更易發(fā)生。研究還發(fā)現，即便采用“加藥”策略，如果不能迅速抑制病毒，也可能選擇出多藥耐藥突變。不同的耐藥突變共存于同一病毒株，使該毒株對多種NAs耐藥。

    六、抗病毒治療應答
    慢性乙型肝炎抗病毒治療可表現為原發(fā)無(wú)應答、部分病毒學(xué)應答、完全病毒學(xué)應答、生化學(xué)應答、病毒學(xué)突破、生化學(xué)突破、病毒學(xué)反彈和肝炎發(fā)作。病毒學(xué)突破是耐藥最早的臨床表現。發(fā)生病毒學(xué)突破后，90%以上的患者可出現生化學(xué)突破。如不挽救治療，可發(fā)生肝炎發(fā)作，也可能出現肝臟功能失代償、急性肝衰竭，甚至死亡。

    七、耐藥的評估
    (一)HBVDNA監測和隨訪(fǎng)
    血清HBVDNA載量是對病毒復制水平的直接反應，HBVDNA監測對評估治療成敗至關(guān)重要。無(wú)論是在基線(xiàn)評估，還是治療應答評估，抑或是病毒學(xué)突破判斷上，均應使用靈敏、特異、線(xiàn)性范圍廣的實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測HBVDNA水平。為確保檢測結果的穩定性和一致性，對于在同一個(gè)地方就診的同一例患者，應堅持采取同一種檢測方法進(jìn)行評估。
    開(kāi)始NAs治療前，應對患者進(jìn)行基線(xiàn)HBVDNA定量檢測，判斷治療適應癥和預測療效。治療期間，應至少每3個(gè)月檢測1次HBVDNA；獲得完全病毒學(xué)應答后，可每3~6個(gè)月檢測一次。用高耐藥基因屏障藥物，如ETV或TDF治療時(shí)，如果能確保患者的依從性良好，也可考慮減少檢測次數(延長(cháng)監測間隔)。
    (二)耐藥基因檢測
    目前國內尚缺乏規范、標準、統一的耐藥基因的檢測方法，不同的引物、不同的測序公司、不同的試劑盒的檢測結果可能不同。因此，耐藥基因檢測必須標準化、規范化，并用統一方法檢測，根據患者的用藥情況進(jìn)行針對性的耐藥基因檢測。

    常用的耐藥基因檢測方法有：
    1.PCR直接測序法：是最常用的基因耐藥檢測方法之一，能測出所有變異位點(diǎn)，包括可能的補償性突變和新突變位點(diǎn)，對于新的治療手段，或現行治療的新耐藥相關(guān)位點(diǎn)突變，需用體外表型分析法驗證。直接PCR測序法的靈敏度低，最低檢測限為20%，即突變株數量需達到整個(gè)病毒群的20%時(shí)，才能檢測到。
    2.克隆測序法：是將PCR產(chǎn)物連接載體后轉化至細菌，跳去10~30個(gè)陽(yáng)性克隆進(jìn)行測序，有助于發(fā)現混合株，并可大致確定不同序列毒株之間的相對比例，其靈敏度高于PCR直接測序法，但操作相對較復雜，費用較高。
    3.限制性片段長(cháng)度多態(tài)性技術(shù)（RFLP）靈敏，最低檢測限為5%，但必須針對每一個(gè)待測突變位點(diǎn)，分別設計特異性?xún)惹忻阜磻盗校瑑H適用于已知的耐藥位點(diǎn)。
    4.線(xiàn)性探針?lè )聪螂s交法（INNO-LiPA）靈敏，最低檢測限為5%，可檢測單個(gè)核苷酸錯配，僅適用于已知的耐藥位點(diǎn)。
    5.此外，還有基因芯片技術(shù)、限制性片段質(zhì)譜多態(tài)性分析、焦磷酸測序法、深度測序法等。

    八、耐藥管理
    1.LAM和LdT耐藥加用ADV，有條件者可換用或加用TDF。
    2.ADV耐藥加用或換用LAM、LdT或ETV，首選ETV；有條件者可將ADV換成TDF加另一種無(wú)交叉耐藥的NA治療。如果在用ADV治療前，患者未曾使用過(guò)LAM或LdT，亦可換用ETV，或換用TDF或TDF-恩曲他濱合劑。由于A(yíng)DV與TDF存在一定程度的交叉耐藥，對于A(yíng)DV耐藥且病毒載量較高的患者，TDF單藥治療的療效欠佳，可首選ETV。如曾使用過(guò)LAM、LdT，可換TDF治療。
    3.ETV耐藥可加用ADV；有條件者可換用或加用TDF。
    4.TDF耐藥建議進(jìn)行基因耐藥分析和表型耐藥分析，確定交叉耐藥譜。對證實(shí)發(fā)生TDF耐藥者，推薦加無(wú)交叉耐藥的NA；如果患者既往無(wú)LAM耐藥，也可換用ETV。如無(wú)上述檢測條件，亦可考慮加用ETV治療。
    5.多藥耐藥對于用LAM或LdT和ADV治療失敗的患者，懷疑多藥耐藥時(shí)，應進(jìn)行耐藥基因檢測。對多藥耐藥患者，應聯(lián)合使用核苷類(lèi)似物和核苷酸類(lèi)似物治療，優(yōu)先選擇ETV聯(lián)合TDF。但TDF目前在我國尚未上市，若出現多藥耐藥，處理將十分棘手。因此，多藥耐藥管理的關(guān)鍵在于預防，需反復強調初治藥物選擇和最大限度地抑制病毒復制的重要性，避免低耐藥基因屏障NA單藥序貫治療，盡量減少或避免多藥耐藥的發(fā)生。

    九、耐藥的預防
    1.仔細了解患者既往治療史。
    2.初始選用強效、低耐藥藥物單藥長(cháng)期治療。
    3.加強患者對疾病的認識和依從性教育。
    4.避免單藥序貫治療。
    5.嚴格掌握治療適應癥。
    6.加強對醫務(wù)人員和患者抗病毒治療耐藥預防和管理的教育。

    優(yōu)化治療策略，提高療效和降低耐藥
    相對于目前的各種核苷（酸）類(lèi)似物，替比夫定的臨床研究數據提供了相對完整的基線(xiàn)優(yōu)化和24周早期應答優(yōu)化數據，使臨床醫生可通過(guò)患者基線(xiàn)情況和早期應答情況及時(shí)調整治療方案，以獲得更好的長(cháng)期療效，降低耐藥。
    基線(xiàn)優(yōu)化GLOBE研究亞組分析顯示，替比夫定治療基線(xiàn)丙氨酸氨基轉移酶（ALT）≥2×正常值上限（ULN）且HBVDNA＜9log10拷貝/ml的HBeAg陽(yáng)性患者，104周時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉換率為47%，HBVDNA檢測不到率（＜300拷貝/ml）為77%，耐藥率為11%；替比夫定治療基線(xiàn)HBVDNA＜7log10拷貝/ml的HBeAg陰性患者，104周時(shí)的HBVDNA檢測不到率達89%，耐藥率僅3%。
    基線(xiàn)結合24周早期應答可進(jìn)一步提高療效替比夫定GLOBE研究亞組分析顯示，替比夫定治療基線(xiàn)ALT≥2×ULN和HBVDNA＜9log10拷貝/ml的HBeAg陽(yáng)性患者，24周時(shí)71%的患者HBVDNA檢測不到（<300拷貝/ml）；繼續治療到104周，HBVDNA檢測不到率達89%，HBeAg血清學(xué)轉換率為52%，而耐藥率僅為1.8%。替比夫定治療基線(xiàn)HBVDNA＜7log10拷貝/ml的HBeAg陰性患者，24周時(shí)95%的患者HBVDNA檢測不到（＜300拷貝/ml），繼續治療到104周，HBVDNA持續檢測不到率達91%，ALT復常率為83%，耐藥率僅為2%。
 

    替比夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療YMDD耐藥變異患者的療效顯著(zhù)
    目前對YMDD耐藥變異的處理，國內外指南均建議采用兩種無(wú)交叉耐藥的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。2011年亞太肝臟研究學(xué)會(huì )（APASL）年會(huì )上，第三軍醫大學(xué)西南醫院王宇明教授報告了一項研究，探討了拉米夫定或替比夫定單藥治療2~4年后發(fā)生YMDD變異的患者，接受替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療1年的療效和安全性。結果顯示，對于出現YMDD變異的患者，采用替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療，12、24和52周時(shí)HBVDNA水平較基線(xiàn)顯著(zhù)下降，下降值分別為4.39、5.07和5.36log10拷貝/ml（P＜0.001）；52周時(shí)，52.6%的患者HBVDNA檢測不到（＜300拷貝/ml），72.4%的患者ALT復常，23.7%的患者HBeAg轉陰，15.8%的患者出現HBeAg血清學(xué)轉換，獲得了顯著(zhù)療效。
    綜上所述，優(yōu)化治療策略是慢性乙肝治療的重要策略，不僅可降低核苷（酸）類(lèi)似物的耐藥風(fēng)險，同時(shí)可能進(jìn)一步提高療效，使更多患者達到“雙達標”，即強病毒抑制和高HBeAg血清學(xué)轉換率，從而降低肝癌和肝硬化的發(fā)生。
    控制病毒是治療乙肝的根本，然而病毒耐藥卻是實(shí)現乙肝治療目標的一個(gè)“路障”。堅持“雙優(yōu)”，即優(yōu)選藥物和優(yōu)化治療，實(shí)現強效降低病毒量，有利于降低耐藥風(fēng)險。
    當前尚無(wú)法徹底清除乙肝病毒，因此治療乙肝的目標是長(cháng)期地控制病毒不復制，這樣才能有效延緩疾病進(jìn)展，從而預防肝硬化和肝癌的發(fā)生。然而現實(shí)中很多患者接受抗病毒治療出現耐藥，影響治療效果。因此，剛開(kāi)始接受治療的患者必須優(yōu)選藥物，以減少耐藥機會(huì )。