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    實(shí)現持久免疫控制是CHB治療的關(guān)鍵

    基于乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染可進(jìn)展成為肝硬化、失代償肝病以及肝細胞肝癌（HCC），HBV感染所誘導產(chǎn)生的免疫反應是導致肝臟損傷的主要機制。因 此，最大限度地長(cháng)期持續抑制或清除HBV可改善HBV慢性感染患者的肝臟炎癥及纖維化，降低肝硬化、HCC及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量和 延長(cháng)生存時(shí)間。，近年來(lái)肝病專(zhuān)家已達成共識，即抗病毒治療是慢性乙型肝炎（CHB）最根本的治療方法，而實(shí)現持久免疫控制從而達到持久應答是CHB治療的關(guān)鍵。
 

    免疫控制狀態(tài)即指患者能夠依靠自身的免疫功能，而無(wú)需藥物的幫助即可強有效地抑制HBV復制，而乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）和乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）的血清學(xué)轉換是實(shí)現持久免疫控制的關(guān)鍵。

    對于HBeAg（+）CHB患者，持久的免疫控制表現為抗病毒治療結束后仍能保持持久的HBeAg血清學(xué)轉換。因此，HBeAg血清學(xué)轉換是免疫控制的臨床標志。

    干擾素治療可實(shí)現持久免疫控制

    干擾素治療的優(yōu)點(diǎn)及其RGT策略

    干擾素（IFN）是目前被批準用于治療HBV感染的藥物中同時(shí)具有免疫調節作用和抗病毒作用的藥物。與核苷（酸）類(lèi)似物相比，IFN具有療程固定、不產(chǎn)生病毒耐藥、HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉換率高以及應答持久等優(yōu)點(diǎn)。使用IFN治療獲得持續病毒學(xué)應答后，可改善肝臟的組織學(xué)表現，顯著(zhù)降低肝硬化和HCC的發(fā)生率，從而提高患者的生存率。

    在CHB患者IFN治療過(guò)程中，遵循應答指導治療（RGT）策略，臨床醫生可以根據CHB患者的應答情況，及時(shí)調整治療方案，從而優(yōu)化治療效果，實(shí)現持久免疫控制。優(yōu)化治療的主要措施有聯(lián)合核苷（酸）類(lèi)似物治療或延長(cháng)干擾素治療療程等。但優(yōu)化治療的可行性取決于藥物治療后，是否能根據其早期療效預測藥物的遠期療效，以及判定早期療效的時(shí)間節點(diǎn)和預測指標。

    綜上所述，實(shí)施RGT方案可以使更多的CHB患者獲得持久的免疫控制。

    選擇優(yōu)勢患者是IFN治療的關(guān)鍵

    在HBeAg（+）CHB患者中選擇優(yōu)勢患者是干擾素治療的關(guān)鍵。

    可預測患者較易獲得HBeAg血清學(xué)轉換的因素包括：基線(xiàn)低血清HBVDNA水平、高丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平、較高的肝臟炎癥活動(dòng)程度以及HBV基因型。此外，相對年輕（包括青少年患者）、初次出現HBV免疫清除、希望近年內生育、期望短期完成治療、初次接受抗病毒治療的患者也是應優(yōu)先考慮進(jìn)行IFN治療的對象。

    HBsAg定量可有效預測持久免疫控制

    對于HBeAg（+）患者，IFN治療過(guò)程中血清HBeAg、HBsAg、HBVDNA水平均可預測患者的治療應答，其中以血清HBsAg定量水平的變化可預測IFN停藥后持久應答的證據最充分。
HBsAg可反應肝內受感染細胞的狀態(tài)。多項臨床研究表明，HBsAg水平與患者對聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）治療的持久應答明顯相關(guān)。治療過(guò)程中HBsAg定量下降可早期預測持久免疫控制，因此HBsAg定量可作為患者獲得持久免疫控制的有效預測指標。

    一項關(guān)于長(cháng)效IFNα-2a治療399例HBeAg（+）患者48周，停藥后隨訪(fǎng)24周的臨床研究表明，治療24周時(shí)HBsAg＜1500IU/ml的患者，其停藥后6個(gè)月HBeAg血清學(xué)轉換率最高為54%，HBsAg＞20000IU/ml組患者停藥后6個(gè)月HBeAg血清學(xué)轉換率僅為15%。

    而另一項關(guān)于長(cháng)效IFNα-2a治療HBeAg（+）患者48周，停藥后隨訪(fǎng)24周的臨床研究也顯示，治療24周時(shí)HBsAg低水平（<1500IU/ml）的患者，其停藥后6個(gè)月HBeAg血清學(xué)轉換率可達57%，較中等水平組（1500~20000IU/ml）及高水平組（＞20000IU/ml）有顯著(zhù)差異。

    最新一項研究也表明長(cháng)效IFNα-2a治療24周時(shí)HBsAg定量可預測患者停藥后持久應答。研究結果顯示，治療24周時(shí)HBsAg＜1500IU/ml的患者中，45%在治療48周停藥6個(gè)月后獲得了HBeAg清除且HBVDNA＜2000IU/ml。

    另一項關(guān)于長(cháng)效IFNα-2a的臨床研究顯示，治療24周HBsAg＜1500IU/ml且HBVDNA＜105copies/ml的早期應答患者，其治療48周后HBeAg血清學(xué)轉換率最高，可達33.3%，且停藥后24周時(shí)其HBeAg血清學(xué)轉換率可持續升高至48.5%。

    同時(shí)幾項關(guān)于長(cháng)效IFN治療HBeAg（+）CHB患者的臨床研究表明，延長(cháng)IFN治療時(shí)間至72周甚至96周，可顯著(zhù)提高患者停藥24周時(shí)的HBeAg血清學(xué)轉換率與HBsAg清除率。然而，延長(cháng)IFN治療主要是針對早期對IFN治療有一定的應答患者或追求更高的治療目標即HBsAg血清清除或HBsAg血清學(xué)轉換，而非盲目延長(cháng)。

    此外，另有研究表明IFN聯(lián)合核苷（酸）類(lèi)似物治療停藥后，患者HBsAg清除率及血清學(xué)轉換率穩步遞增。但此結論尚需更大樣本量及多中心的臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)。

    目前，對于HBeAg（+）患者，基于HBsAg定量的RGT策略如表所示。
 

    小結

    綜上所述，如何使更多CHB患者達到HBV的持久免疫控制，降低肝硬化和HCC等肝病并發(fā)癥風(fēng)險，仍然是臨床醫師面臨的主要難題。因此，基于免疫控制的治療方案應當作為CHB患者的一線(xiàn)治療方案，而持久免疫控制是其治療的關(guān)鍵。獲得持久免疫控制對CHB患者意義重大，其不僅可以使患者擺脫長(cháng)期用藥，而且可以實(shí)現對疾病的長(cháng)期控制，帶來(lái)良好的預后。
實(shí)現持久免疫控制是CHB臨床治療的理想終點(diǎn)，也是臨床工作者追求的目標。然而，為獲得持久免疫控制，可能需要比目前指南制定更長(cháng)的療程。

    總之，隨著(zhù)臨床研究的進(jìn)一步深入，臨床經(jīng)驗的進(jìn)一步積累，以及RGT策略的應用在更大范圍內得以推廣，相信會(huì )有更多關(guān)于優(yōu)化治療的問(wèn)題被認識和解決。