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    圖。 炎癥性腸病患者中應用TNF-α抑制劑進(jìn)行治療的機制圖

    文章要點(diǎn)：

    丹麥哥本哈根大學(xué)健康和醫學(xué)科學(xué)院海萊烏醫院胃腸病科Ole Haagen Nielsen等醫生以一個(gè)病例為中心，在本文中對TNF-α用于治療炎癥性腸病的各種臨床應用問(wèn)題、治療機制、療效以及可能存在的副作用進(jìn)行了討論和綜述。在文章的最后作者給出了對該類(lèi)患者進(jìn)行治療的建議。

    病例介紹：

    35歲男性患者。患有進(jìn)展性克羅恩氏回腸及結腸炎。該患者8年前診斷患有克羅恩病，之前已進(jìn)行過(guò)3個(gè)療程使用潑尼松治療。因其對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴(lài)，1年前開(kāi)始使用硫唑嘌呤治療（150mg/天）。現在該患者1周前出現右下腹痛痛，大便次數增加，每天8-9次。實(shí)驗室檢查結果提示血紅蛋白為107g/ml,C反應蛋白為21mg/L.磁共振腸動(dòng)描記法示回腸末端及結腸存在炎癥。該患者就診于一個(gè)胃腸病學(xué)醫師。回腸結腸鏡檢查提示在結腸肝曲及回腸末端存在片狀紅斑以及潰瘍形成。病理活檢示腸粘膜存在急性和慢性肉芽腫性炎癥。該胃腸病學(xué)醫師建議使用腫瘤壞死因子抑制劑治療。

    炎癥性腸病：

    炎癥性腸病是一類(lèi)病因和發(fā)病機制尚未完全明確的特殊腸道炎癥。已知腸道粘膜免疫系統異常反應所導致的炎癥反應在炎癥性腸病發(fā)病中起重要作用，認為這是由多因素相互作用所致，主要包括環(huán)境、遺傳、感染和免疫因素等。其主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病兩種類(lèi)型。潰瘍性結腸炎主要表現為腹痛、腹瀉和粘液膿血便。克羅恩病主要表現為腹痛、腹瀉、瘺管形成、腹部包塊等。兩者均可伴有關(guān)節炎、貧血、營(yíng)養不良、神經(jīng)性厭食等腸外表現。病變范圍可累及消化道全長(cháng)，常見(jiàn)的并發(fā)癥為消化道出血、腸粘連、腸穿孔、中毒性巨結腸等。發(fā)作特點(diǎn)為炎癥活動(dòng)期與緩解期交替出現。

    炎癥性腸病的病理學(xué)改變以及治療的效果：

    作為人體免疫系統的重要組成部分，腸道本身存在著(zhù)正常的固有微生物菌群，能夠識別并對腸道微環(huán)境的刺激產(chǎn)生反應。這種識別和復雜的相互作用維持了腸道內環(huán)境穩態(tài)，對于防止出現粘膜炎癥有著(zhù)重要意義。現在普遍認為炎癥性腸病的發(fā)病原因即為持續性、不適當地擾亂了內環(huán)境的穩態(tài)，影響了腸道自身防御功能，造成固有菌群敏感性功能不全，進(jìn)而使得人體獲得性免疫發(fā)生缺陷。

    在炎癥級聯(lián)反應誘發(fā)炎癥性腸病的慢性腸道炎癥過(guò)程中，促炎因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）起著(zhù)關(guān)鍵作用。TNF-α抑制劑可以中和TNF-α誘導的信號轉導，能夠誘導產(chǎn)生TNF-α的免疫細胞的凋亡，并能夠減少其他免疫細胞產(chǎn)生的下游炎癥相關(guān)因子的水平。

    最先發(fā)現可用于治療炎癥性腸病的TNF-α抑制劑為英夫利昔，是針對TNF-α的一種嵌合型抗體（25%鼠源性序列嵌合75%人源性序列），可以特異性結合TNF-α有效治療克羅恩病。之后為了減少嵌合型抗體在人體可能誘發(fā)的抗原抗體反應，人們又研制出了完全人源性的TNF-α單克隆抗體阿達木單抗以及特異性識別人TNF-α Fab段的賽妥珠單抗，均在治療克羅恩病中取得了良好效果。近年來(lái)另一種TNF-α抑制劑戈利木單抗被證實(shí)可以有效治療潰瘍性結腸炎。非抗體可溶性TNF-α受體Fc段重組融合蛋白依那西普可以有效治療炎癥性腸病，并且因依那西普不像其他TNF-α抗體會(huì )引起腸粘膜T細胞凋亡，尚未發(fā)現明顯的不良反應。

    臨床試驗提供的證據：

    大量臨床試驗數據表明TNF-α抑制劑能夠有效治療中-重度炎癥性腸病。提高臨床緩解率（特別是非激素依賴(lài)性臨床緩解）以及在潰瘍性結腸炎患者中降低結腸切除率。英夫利昔單抗對于合并瘺管形成的克羅恩病有著(zhù)很好地治療效果，而且在克羅恩病患者進(jìn)行回腸切除術(shù)后4周內開(kāi)始應用英夫利昔單抗或阿達木單抗可以有效預防腸道炎癥的復發(fā)。這些TNF-α抑制劑不僅能夠提高患者對糖皮質(zhì)激素的敏感性并可有效促進(jìn)病變腸粘膜愈合。

    臨床應用：

    通常來(lái)說(shuō)，對炎癥性腸病的治療采用“遞增”策略。對于輕度患者首先使用5-氨基水楊酸類(lèi)藥物。對于輕型潰瘍性結腸炎患者，5-氨基水楊酸類(lèi)藥物可以誘導臨床緩解并預防復發(fā)。但該類(lèi)藥物對克羅恩病效果有限。

    對于中-重度炎癥性腸病患者以及部分對5-氨基水楊酸類(lèi)藥物無(wú)反應的輕型炎癥性腸病患者可使用激素治療。對于在激素治療期間仍出現復發(fā)的患者（包括激素依賴(lài)性患者）可采用免疫調節療法，使用巰嘌呤類(lèi)藥物或甲氨蝶呤。而對激素無(wú)應答或在使用免疫調節治療期間仍有復發(fā)的患者可給予TNF-α抑制劑治療。然而，對于不同種類(lèi)的TNF-α抑制劑的療效及安全性的比較仍缺乏實(shí)驗依據。但現存的TNF-α抗體類(lèi)藥物對潰瘍性結腸炎及克羅恩病均有較好的治療效果。

    因為T(mén)NF-α抑制劑可以干擾正常的炎癥應答，所以在存在未控制感染（如肝炎、結核等）患者中禁用。在需要使用TNF-α抑制劑治療患者用藥前需對其預防接種情況進(jìn)行詳細了解及更新。一般情況下，進(jìn)行免疫抑制治療（包括應用TNF-α抑制劑）的患者在用藥前需進(jìn)行常規抗肺炎鏈球菌感染、抗流感病毒感染、抗人乳頭狀病毒感染等疫苗接種。在用藥期間以及中止用藥后3個(gè)月內應避免肝炎病毒疫苗的接種。另外TNF-α抑制劑禁止在具有嚴重充血性心力衰竭的患者中應用。對于存在癌癥可能及中樞神經(jīng)系統脫髓鞘病變的患者也應禁止使用該類(lèi)藥物。

    英夫利昔的使用方法是靜脈用藥，第0、2、6周劑量為5mg/kg.之后每8周用藥1次。阿達木單抗為皮下用藥，初始劑量160mg/次，之后為80mg/次，每2周用藥1次，之后可減量為40mg/次，每2周用藥1次。塞妥珠單抗為皮下給藥，初始劑量200mg/次，1周1次，之后為100mg/次，每2周給藥1次，之后可減量為100mg/次，每4周用藥1次。

    在使用TNF-α抑制劑治療期間，需監測中途合并其他感染的各項指標及體征。在開(kāi)始用藥前需進(jìn)行尿常規、血常規、各種急性反應蛋白、肌酐、電解質(zhì)及肝病酶類(lèi)檢查。在用藥期間需監測肝功能情況。同時(shí)也要注意監測癌癥及現有疾病（如心功能不全及糖尿病）的病變情況。

    當存在對TNF-α抑制劑治療無(wú)效的情況時(shí)，加大用藥劑量、縮短用藥間隔或更換不同類(lèi)型藥物可使部分患者再次獲得臨床緩解。據統計，1名70kg體重患者使用TNF-α抑制劑治療第一年費用為19000美元，之后每年為15000美元。

    副作用：

    約10%的患者應用英夫利昔單抗治療時(shí)出現急性輸液反應。其中3%表現為發(fā)熱及寒戰。1%出現胸痛及呼吸困難。1%出現皮疹及蕁麻疹。不超過(guò)1%的患者可能出現包括全身性過(guò)敏反應、抽搐、紅斑疹、低血壓等表現的嚴重輸液反應。對于皮下給藥的TNF-α抑制劑應用時(shí)不會(huì )引起輸液反應，但在給藥部位可能存在過(guò)敏反應。有極少數病人（少于1/1000）可出現血清病及白細胞破裂性血管炎。當患者出現黃疸或肝酶持續升高時(shí)應停止用藥。少數患者可能出現神經(jīng)系統脫髓鞘病變新發(fā)或原有疾病加重的情況。這類(lèi)患者通常在診斷及時(shí)及中止用藥后情況可明顯改善。

    在使用TNF-α抑制劑治療期間具有發(fā)生感染的風(fēng)險。例如敗血癥、鼻竇炎、肺炎、組織漿細菌感染、李斯特菌感染以及其他機會(huì )性感染菌感染的風(fēng)險增加，也可導致潛伏性結核桿菌感染、B型肝炎病毒感染以及其他病毒感染的急性發(fā)作。臨床試驗數據證實(shí)，在單獨應用TNF-α抑制劑治療時(shí)嚴重感染的發(fā)病率并未顯著(zhù)高于未使用該類(lèi)藥物治療的同類(lèi)患者。

    當聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素或巰嘌呤類(lèi)藥物時(shí)，發(fā)生包括非霍其金淋巴瘤、肺癌、皮膚癌及其他腫瘤的可能性增高。單獨應用TNF-α抑制劑治療患者癌癥發(fā)病率并未顯著(zhù)高于對照人群。

    仍存在不確定性的領(lǐng)域：

    聯(lián)用TNF-α抑制劑及免疫抑制劑的優(yōu)越性被充分探討。臨床試驗證實(shí)聯(lián)用英夫利昔單抗及硫唑嘌呤對克羅恩病及潰瘍性結腸炎的效果優(yōu)于兩藥單用。英夫利昔單抗聯(lián)用硫唑嘌呤不僅有著(zhù)更好的臨床應答而且抗英夫利昔單抗抗體的產(chǎn)生也明顯減少。在目前提倡的“遞增”治療策略中，并未提出聯(lián)用TNF-α抑制劑及免疫抑制劑。但治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的經(jīng)驗表明，早起聯(lián)用TNF-α抑制劑及免疫抑制劑可以有效保存關(guān)節功能。所以部分胃腸病學(xué)專(zhuān)家也提議采用更積極的治療方案，提倡盡早應用TNF-α抑制劑。但目前并無(wú)數據顯示盡早應用TNF-α抑制劑對癥狀的控制優(yōu)于現行的逐步遞增方案。

    另一重要問(wèn)題是何時(shí)停止應用TNF-α抑制劑。有研究表明男性患者、未進(jìn)行手術(shù)治療患者、白細胞計數高于6.0*109/L,血紅蛋白大于等于14.5g/L,C反應蛋白大于等于5.0mg/L,以及糞便鈣衛蛋白大于等于300ug/L為停藥復發(fā)的高危因素。當存在上述危險因素中的2項時(shí)，停藥后1年內復發(fā)率約15%.間斷性使用TNF-α抑制劑將明顯增加患者體內出現抗藥抗體的風(fēng)險。對于何時(shí)停藥、是否需要終身服用、采用何種給藥方式更好至今缺乏大樣本臨床研究結果的支持。

    用藥指南：

    2009年美國胃腸病學(xué)會(huì )提出的應用TNF-α抑制劑治療的指南指出在中到重度且對傳統糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療效果欠佳的克羅恩病患者推薦應用TNF-α抑制劑治療。在2010年歐洲提出的指南中建議在存在激素耐藥以及激素抵抗的克羅恩病患者中均推薦使用TNF-α抑制劑。對于潰瘍性結腸炎患者同樣在中到重度的患者、存在激素依賴(lài)或激素抵抗患者或是無(wú)法耐受足量激素或免疫抑制劑治療的患者中推薦應用TNF-α抑制劑。并建議在對治療出現應答的患者中維持使用。

    本文涉及病例應用建議：

    在本文涉及的病例中的克羅恩病患者在應用常規治療后出現復發(fā)，處于炎癥活動(dòng)期，所以該患者為T(mén)NF-α抑制劑應用候選患者。在當前應用中，英夫利昔單抗應用最為廣泛。但皮下給藥的阿達木單抗及塞妥珠單抗在給藥方面更便捷。在用藥前，需仔細篩查患者是否具有乙肝、結核等慢性炎癥。在該患者可以聯(lián)合應用TNF-α抑制劑及硫唑嘌呤，但兩藥聯(lián)用在超過(guò)12個(gè)月后的臨床效果無(wú)法保證。