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    乙型肝炎病毒（HBV）、HBV感染的肝細胞以及宿主免疫應答是推動(dòng)慢性乙型肝炎（CHB）進(jìn)展的“三駕馬車(chē)”，三者之間的相互作用決定了疾病的進(jìn)展及預后。其中，宿主的免疫應答是影響疾病進(jìn)展和抗病毒免疫應答的中心環(huán)節。

    HBV 感染者分為HBV攜帶者和慢性乙型肝炎（CHB）患者。前者包括慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBV表面抗原（HBsAg）攜帶者，肝臟無(wú)炎癥活動(dòng)或炎癥活動(dòng)輕微者多處于慢性HBV 感染自然史的第一期（免疫耐受期）和第三期（低復制期），一般不需要進(jìn)行抗病毒治療。而CHB 患者為肝臟有炎癥活動(dòng)的HBV 感染者，處于慢性HBV感染自然史的第二期（免疫清除期）和第四期（再活動(dòng)期），需進(jìn)行以抗病毒為主的治療。然而目前的抗病毒治療只能實(shí)現HBV DNA轉陰，難以達到象征臨床治愈的乙肝表面抗原（HBsAg）血清學(xué)轉換。目前研究顯示，特異性免疫治療或許能實(shí)現這一目標。

    病毒清除：肝損傷和病情進(jìn)展中心環(huán)節

    在CHB免疫耐受期，機體免疫應答和病毒活動(dòng)“和平共處”，病情相對穩定、進(jìn)展緩慢；當CHB的免疫耐受狀態(tài)被打破，免疫系統開(kāi)始表現出一定的病毒清除能力，導致肝組織損傷，肝臟處于不斷修復、損傷的狀態(tài)。由于HBV的持續復制與機體免疫應答相互影響，導致CHB病程進(jìn)展。

    研究發(fā)現，免疫清除期外周血和肝內的單核/ 巨噬細胞、肝內自然殺傷細胞的數量比免疫耐受期明顯升高，且免疫清除期患者肝內浸潤的自然殺傷細胞相關(guān)受體表達上調，選擇性增強殺傷活性，與患者丙氨酸氨 基轉移酶水平、肝臟炎癥程度呈顯著(zhù)正相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現，肝臟炎癥微環(huán)境內白細胞介素（IL）-12、IL-15 和IL-18 顯著(zhù)升高，而IL-10 顯著(zhù)下降，這種不平衡也造成自然殺傷細胞殺傷功能的激活，導致肝損傷。在免疫清除末期，患者通常會(huì )獲得乙型肝炎e 抗原（HBeAg）消失或血清學(xué)轉換，這說(shuō)明機體的免疫應答有控制病毒復制；相反，若患者免疫功能低下導致機體不能清除病毒，則疾病繼續進(jìn)展。

    研究證實(shí)，HBV特異性T細胞功能強弱是影響HBV清除與否的關(guān)鍵因素。HBV急性感染過(guò)程中，HBV特異性T 細胞呈現多克隆擴增，能分泌多種抗病毒細胞因子，有效清除病毒。HBV慢性感染過(guò)程中，T細胞呈現已下幾個(gè)特點(diǎn)：（1）HBV特異性T細胞易凋亡、克隆缺失或克隆麻痹；（2）HBV特異性T細胞分泌細胞因子功能和增殖能力顯著(zhù)下降是病毒學(xué)和免疫學(xué)因素作用的結果；（3） 非特異性CD8+T細胞功能紊亂也可導致肝損傷。

    抗病毒治療：不同階段免疫學(xué)參數各具特點(diǎn)

    在抗病毒治療過(guò)程中，宿主的一些關(guān)鍵免疫學(xué)指標變化與抗病毒療效密切關(guān)，HBsAg滴度也具有預測臨床療效或預后的作用。

    HBV DNA 轉陰階段當前研究表明，早期CD4+T細胞活性、髓系樹(shù)突狀細胞（mDC）的數量和功能，免疫共抑制分子PD-1的表達以及調節性T淋巴細胞/ Th17（Treg/Th17）比值的變化均可預測HBV DNA的降低。例如拉米夫定治療早期，CD4+T細胞反應性增高，但6 個(gè)月后恢復到治療前水平；HBV特異性CD8+T細胞反應也不能長(cháng)期維持，因而患者很難維持長(cháng)期持續的病毒學(xué)反應。同樣，阿德福韋酯雖然可以提高CHB 患者mDC數量和功能，但也不能使CD4+T細胞功能完全恢復。此外，病毒特異性CD8+T細胞上PD-1分子的表達在應用替比夫定或拉米夫定抗病毒治療后會(huì )顯著(zhù)下降，且下降程度和患者HBV DNA水平呈顯著(zhù)正相關(guān)。筆者課題組的研究也發(fā)現，恩替卡韋治療后，患者體內Treg/Th17比值下降程度與患者HBV DNA 水平呈顯著(zhù)正相關(guān)。

    HBeAg 血清學(xué)轉換階段此階段為抗病毒治療第二段，病毒特異性T細胞反應、關(guān)鍵的免疫細胞（如樹(shù)突狀細胞）、細胞因子以及關(guān)鍵免疫調節因子（如PD-1）開(kāi)始升高并恢復。研究發(fā)現，PD-1分子在HBeAg陽(yáng)性患者病毒特異性CD8+T細胞表達較HBeAg陰性患者顯著(zhù)下降，提示可能與HBeAg血清學(xué)轉換有關(guān)，Treg細胞也有類(lèi)似情況。其他重要的免疫細胞，如樹(shù)突狀細胞和特異性CD8+T的數量變化與患者HBeAg血清學(xué)轉換也有密切關(guān)系。除免疫細胞之外，細胞因子也HBeAg 血清學(xué)轉換有關(guān)， 如IL-12 和IL-21等重要細胞因子在HBeAg 血清學(xué)轉換后明顯升高。

    HBsAg血清學(xué)轉換階段 該階段發(fā)生概率較小，相關(guān)的研究較少，限制HBsAg血清學(xué)轉換的機制也未闡明。Sarrecchia等最早報道1例HBsAg陰性、e抗原抗體和表面抗原抗體均陽(yáng)性的慢性淋巴細胞白血病患者，應用利妥昔單抗（CD20 單抗，可消除體內B 細胞）后，HBV感染復發(fā)，最終進(jìn)展為肝衰竭而死亡，隨后也發(fā)表了大量類(lèi)似研究報道。這些研究結果提示，B 細胞在控制HBV 感染和HBsAg清除過(guò)程中可能扮演重要角色。

    筆者課題組研究顯示，CHB患者的HBsAg特異性B細胞存在缺陷，經(jīng)過(guò)干擾素-α治療實(shí)現HBsAg血清學(xué)轉換后，HBsAg特異性B 細胞得以恢復，提示HBsAg的血清學(xué)轉換與HBsAg特異性B細胞數量密切相關(guān)。

    持久病毒控制：增強免疫或可為

    目前臨床所用的抗病毒藥物均無(wú)法徹底清除HBV，HBV最終和持久性清除只能依賴(lài)宿主的免疫應答。筆者課題組根據前期研究成果和長(cháng)期臨床觀(guān)察， 提出了“ 爬坡假說(shuō)”， 認為HBV 復制、肝臟炎癥和機體抗HBV免疫應答低下是阻礙CHB 患者康復的“三座大山”。目前的抗病毒治療和保肝抗炎治療只是挪走了前兩座大山，而最為重要的第三座山很難逾越。因此，若能在抗病毒治療HBV DNA 轉陰和HBeAg的血清學(xué)轉換， 即解除免疫抑制再進(jìn)行免疫治療，促進(jìn)抗HBV免疫應答的恢復，清除HBsAg， 或阻止HBsAg通過(guò)與其受體結合再感染進(jìn)入肝細胞，將可能幫助患者達到HBsAg血清學(xué)轉換，充分恢復患者抗病毒免疫應答，最終達到持久清除病毒、恢復機體免疫保護的目的。

    免疫調節治療的臨床實(shí)踐證實(shí)， 提高機體免疫應答能明顯抑制病毒復制。自體細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）治療CHB的研究發(fā)現，CIK 能明顯增加CD3+、CD56+細胞的數量和比例， 回輸后CHB患者HBDNA水平明顯下降，病毒學(xué)應答者HBeAg轉陰率明顯高于無(wú)應答者。自體CIK 治療也能恢復樹(shù)突狀細胞亞群的數量和功能。CIK治療后24 周，病毒學(xué)應答者的外周血mDC和漿細胞樹(shù)突狀細胞（pDC）比例及其分別分泌IL-12和IFN-α的水平明顯升高，而無(wú)應答者未見(jiàn)差別。進(jìn)一步分析現，CIK細胞回輸后24 周，mDC和pDC的數量和分泌細胞因子的水平與HBV DNA水平呈明顯負相關(guān)。這些結果顯示，CIK的回輸可能通過(guò)提高外周血樹(shù)突狀細胞亞群數量和功能發(fā)揮抑制HBV作用。干擾素和核苷類(lèi)似物先后應用于CHB治療的30 年間，象征臨床治愈的HBsAg清除率幾乎鎖定在10%以?xún)龋渲袡C體免疫系統可能發(fā)揮著(zhù)比藥物更重要的作用。近來(lái)，李文輝課題組關(guān)于“鈉離子- 牛磺膽酸共轉運多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒的功能性受體”的研究論文中指出，該肽與HBsAg氨基酸的157～165位結合，從而導致HBV進(jìn)入并感染肝細胞，可能為治療HBV 感染的新藥研發(fā)提供新的證據。HBsAg可因免疫而被發(fā)現，也可能因免疫得以清除。