微生物組學(xué)是當今生命科學(xué)最熱門(mén)的領(lǐng)域之一,在此基礎上,中國科學(xué)家首次確定了一種細菌是肥胖的病因。這個(gè)拿自己做試驗的科學(xué)家成功減肥的故事,也從腸道微生物學(xué)的角度,尋找到一個(gè)詮釋古老中醫藥理論的新途徑……
合體的毛衣下沒(méi)有隆起的肚腩,72公斤,對于身高173厘米、年滿(mǎn)50歲的趙立平來(lái)說(shuō),“剛剛好”。但在四年前,他還是個(gè)體重90多公斤的大胖子。今年6月,連同瘦身前后的對比照片一起,他的減肥故事登上了美國《科學(xué)》雜志。趙立平的隆重“出場(chǎng)”,不僅因為他的研究領(lǐng)域正巧符合當期雜志的封面主題——“微生物組學(xué)”,更因為他是一位勇于把自己當成“小白鼠”的科學(xué)家——他通過(guò)調節腸道菌群,實(shí)現了自己的減肥目標。 美國華盛頓大學(xué)基因組研究所副主任喬治·溫斯托克評價(jià)說(shuō),“趙立平帶來(lái)了一股清新的空氣。令人耳目一新的是,他是以一種置之度外的、客觀(guān)的、科學(xué)的方式來(lái)呈現他的研究發(fā)現。”
發(fā)現“致胖細菌”
2004年,美國科學(xué)院院士、華盛頓大學(xué)教授杰弗瑞·戈登和他的同事們做了一個(gè)著(zhù)名的實(shí)驗,這是科學(xué)家在研究腸道菌群與肥胖關(guān)系時(shí),用無(wú)菌動(dòng)物做的第一個(gè)實(shí)驗。
所有的動(dòng)物包括人在內,剛出生時(shí),腸道里是沒(méi)有細菌的。通過(guò)生產(chǎn)與哺育等環(huán)節的接觸,母親會(huì )在第一時(shí)間將自己的菌群傳遞給孩子,因此,母親與子女、兄弟姐妹之間的腸道菌群會(huì )有一定的相似性。科學(xué)家將剛出生的小鼠放進(jìn)一個(gè)完全無(wú)菌的隔離包里,它們吃的食物、飲用的水與呼吸的空氣都是過(guò)濾過(guò)的。這樣飼養出來(lái)的小鼠,腸道里始總是無(wú)菌的。相比正常小鼠,它們的最大特點(diǎn)是非常的苗條,但當把菌群接回小鼠的腸道,讓它們成為正常小鼠,它們的飯量變小了,體重卻恢復到正常水平。
2006年,戈登將普通飼料換成高脂飼料,重復了上述實(shí)驗,結果發(fā)現:無(wú)菌小鼠即使吃高脂飼料也不會(huì )發(fā)胖,同時(shí)它們的代謝率也比有菌小鼠低。也就是說(shuō),有菌動(dòng)物比無(wú)菌動(dòng)物代謝消耗大、吃得少,但體內的脂肪存儲反而多,這顯然與人們通常認為的“多吃、少運動(dòng)、多余的熱量變成脂肪存起來(lái)”的規律相悖。
在過(guò)去,人們大多從基因的角度來(lái)研究肥胖。而戈登的實(shí)驗,是從腸道菌群這一新的角度,來(lái)解釋肥胖,認為菌群的“有和無(wú)”與體重的“大與小”之間有關(guān)聯(lián)。這個(gè)發(fā)現非同一般,趙立平說(shuō),以前,人們只知道腸道菌群與腸炎有關(guān),但戈登的研究,則是第一次提出,腸道菌群還與肥胖、糖尿病等代謝性疾病都有關(guān)系。
然而,戈登的研究并非終結之作,他只是打開(kāi)了通往未知世界的一扇門(mén)。腸道菌群有上千種,究竟哪一種與肥胖及代謝病關(guān)系最密切,仍然是一個(gè)謎。2006年,戈登小組在《自然》雜志上發(fā)表論文認為,肥胖主要與“厚壁菌門(mén)”相關(guān),而健康人的腸道里則是“類(lèi)桿菌門(mén)”的細菌比較多。可是,他們的這一結論不僅在業(yè)界有爭論,而且,生物學(xué)分類(lèi)從大到小是“門(mén)綱目科屬種”,從“門(mén)”的層面來(lái)考察菌群與肥胖的關(guān)系也顯得過(guò)于粗略。
趙立平認為,應該從更微觀(guān)的層面,比如“種”的層面去追溯菌群與肥胖的關(guān)系。在2009年發(fā)表在《國際微生物生態(tài)學(xué)會(huì )會(huì )刊》(英文簡(jiǎn)稱(chēng)ISME會(huì )刊)上的一篇論文中,趙立平和同事們將小鼠從正常飲食轉變?yōu)楦咧嬍常种匦伦屍浠謴驼o嬍常Y果發(fā)現了80種與飲食改變相關(guān)的細菌。根據進(jìn)一步分析,在肥胖時(shí),小鼠體內較多的是可以產(chǎn)生內毒素的細菌,如硫酸鹽還原菌。內毒素可導致人體出現慢性炎癥,而炎癥則是身體開(kāi)始被破壞的先兆。吃高脂飼料越多,這類(lèi)細菌就越多。在健康的小鼠體內,較多的是雙歧桿菌一類(lèi)的有益菌。硫酸鹽還原菌屬于“變形菌門(mén)”,雙歧桿菌則屬于“放線(xiàn)菌門(mén)”,兩個(gè)菌都與戈登提到的那兩個(gè)門(mén)無(wú)關(guān)。
對肥胖的追根窮源遠未結束。趙立平選擇了一名體重175公斤、26歲的男性大胖子,試圖從他身上探索肥胖的致病菌。“醫學(xué)上一般認為,對于這么胖的人,營(yíng)養干預和運動(dòng)干預都是無(wú)效的,唯一的辦法是做胃腸的繞道手術(shù)。如果我們能夠通過(guò)改變飲食來(lái)調整腸道菌群,使他瘦下來(lái),那就說(shuō)明我們的理論立得住。”趙立平說(shuō)。在進(jìn)行營(yíng)養干預前,這名肥胖者腸道內最優(yōu)勢的菌群是陰溝腸桿菌,但干預4周后這種細菌就幾乎檢測不到了。在9周減重30公斤后,患者的身體狀況從“三高”等嚴重的代謝紊亂狀態(tài)逐步恢復正常。整個(gè)實(shí)驗結束時(shí),他總共減了51.4公斤的重量。
趙立平懷疑陰溝腸桿菌可能是引發(fā)患者炎癥和代謝紊亂的元兇,便將經(jīng)過(guò)處理的該菌接種到無(wú)菌鼠體內,同時(shí)喂以高脂飼料。結果,小鼠嚴重地發(fā)胖,其肥胖程度與對照組——吃同樣飼料的正常有菌小鼠是一樣的,而且還出現了糖尿病的特征——胰島素抵抗。由于戈登等人已經(jīng)證明無(wú)菌小鼠吃高脂飼料不會(huì )肥胖,因而可以推論,陰溝腸桿菌是第一個(gè)被發(fā)現可導致肥胖與代謝紊亂的腸道細菌。
由于趙立平的這一實(shí)驗滿(mǎn)足“科赫法則”——確認疾病病原體的金科玉律,因此可以說(shuō),陰溝腸桿菌是人體肥胖和代謝紊亂的致病菌之一。之所以說(shuō)是“之一”,趙立平說(shuō),由于人的腸道菌群千差萬(wàn)別,他們推測,導致肥胖的細菌可能有多種。因而,他們的這項工作有開(kāi)創(chuàng )性意義:它為鑒定更多的參與肥胖和代謝紊亂發(fā)生、發(fā)展的腸道細菌奠定了基礎,同時(shí)也建立了一種新的肥胖模型,可用于藥物篩選、療效評價(jià)和機理研究諸多方面。這項最新的研究成果于近日在線(xiàn)發(fā)表在ISME會(huì )刊上。
研究腸道菌群與肥胖及糖尿病的關(guān)系,對于中國人來(lái)說(shuō)有更重要的含義。在過(guò)去30年里,中國人的糖尿病發(fā)病率由最初的不到1%升至今天的10%。這主要還是環(huán)境的變化,尤其是飲食結構變化所引起的。趙立平說(shuō),不同人種對代謝性疾病的抵抗力是不同的,也就是說(shuō),白種人即使很胖也不一定患病,而中國人稍微一胖就容易得病。因此,搞清楚什么樣的膳食結構與腸道菌群可以避免肥胖,是中國在腸道菌群領(lǐng)域最值得深挖的方向。
追尋“藥食同源”
從南京農業(yè)大學(xué)分子植物病理學(xué)專(zhuān)業(yè)博士畢業(yè)的趙立平,工作之后接觸的,無(wú)非是“如何用有益菌來(lái)防止大白菜腐爛”之類(lèi)的問(wèn)題。一天,研究畜牧問(wèn)題的同事告訴他,聽(tīng)說(shuō)細菌可以用來(lái)治療豬和雞的腹瀉,但不知怎么做。這引起了趙立平的好奇,他給了同事一些菌群,其中有一兩種菌果然有效。趙立平從此對動(dòng)物腸道菌群產(chǎn)生了強烈的興趣。從那以后,他逐漸把研究方向鎖定在研究人體內微生物菌群與健康的關(guān)系上。
與此同時(shí),趙立平自己漸漸變成了腰圍115厘米的胖子。婚后兩年,他收獲了博士學(xué)位和一個(gè)女兒,以及20公斤的贅肉。后來(lái)他去康奈爾大學(xué)做博士后,在美國又胖了10公斤,高血壓、高血糖、高膽固醇“三高”的癥狀也相繼出現,眼看著(zhù)他的體型將沿著(zhù)一個(gè)標準中年男人的走勢肆無(wú)忌憚地發(fā)展下去。他曾經(jīng)試過(guò)節食和跑步,但沒(méi)有什么作用。在讀到戈登的文章后,他打算將這一成果先用到自己身上驗證驗證。
用什么食物來(lái)改善腸道菌群?趙立平轉向中國特有的傳統醫學(xué)尋求靈感。他的父親是中醫的堅定信奉者,曾一天兩次服用一種刺鼻的黑色藥湯治愈了自己的乙肝。在趙立平幼年生病的時(shí)候,父母也常常先帶他去找當地有名望的老中醫求診。這些經(jīng)歷,使趙立平在接受了現代科學(xué)以后,并沒(méi)有對中醫產(chǎn)生排斥感。他翻閱了《黃帝內經(jīng)》等典籍,并向中醫討教。其中,中醫里“苦寒類(lèi)食物清熱解毒”,“可使米脂入腹,莫使酒脂入腸”等觀(guān)念,給他留下了深刻印象。
2006年,趙立平開(kāi)始了以苦瓜、山藥與粗糧為主的食物療法。他設想,這些在中醫看來(lái)是“藥食同源”的食物可能能改變消化系統中細菌的生長(cháng)。兩年內,趙立平減去了20公斤體重,血壓和膽固醇水平也降了下來(lái)。通過(guò)對自己的腸道細菌進(jìn)行檢測發(fā)現,一種具有抗炎特性的細菌從實(shí)驗前的檢測不出,生長(cháng)到了細菌總數的14.5%。
通過(guò)拿自己做實(shí)驗,趙立平不僅得到了“苗條的身材”,也為自己的科研建立了基本的信心。2009年,他又在太原開(kāi)始了第一次臨床實(shí)驗。在國際上,對腸道菌群的研究多在動(dòng)物身上進(jìn)行。由于物質(zhì)生活的富足與健康觀(guān)念的相對落后,今天的中國,已經(jīng)擁有3.25億個(gè)胖子,幾乎就要超越美國成為“胖人的國度”。因此,應趙立平的招募前來(lái)報名的胖人非常多,以至于需要在他們中間進(jìn)行一場(chǎng)“海選”——通過(guò)體檢來(lái)淘汰那些同時(shí)患有其他并發(fā)癥的人,只留下單純性肥胖患者。他們很快就召集了123名志愿者。
他為123名肥胖志愿者確定了一個(gè)9周的方案,量身定制膳食,讓他們定期接受腸道菌群和代謝參數的檢測與監控。他們在規定飲食終止后的14周內對90位患者進(jìn)行了追蹤。93%完成該實(shí)驗的參與者,體重減輕了約7公斤,同時(shí)他們腸道中的產(chǎn)毒細菌減少,有益菌增多。趙立平的人群試驗贏(yíng)得《科學(xué)》雜志關(guān)注的原因之一,是他對中醫“藥食同源”理論的運用。那些受試者所吃的食物不僅是低熱量的,更重要的是改變了人體腸道內的菌群組成。
在瘦身成功以后,趙立平依然保持著(zhù)多吃粗糧、多吃素少吃肉的習慣。他解釋說(shuō),人們平時(shí)總會(huì )發(fā)現身邊有些人怎么吃也吃不胖,但事實(shí)并非如此。人在年輕時(shí)亂吃東西或許還能保持好身材,那是因為肝臟的解毒功能好;隨著(zhù)年齡增長(cháng),身體器官機能下降,腸道菌群惡化對身體健康的影響就會(huì )越來(lái)越大。在他發(fā)出的每一封電子郵件的末尾都有這樣一句話(huà):“EAT RIGHT,KEEP FIT,LIVE LONG,DIE QUICK。”(吃喝適度點(diǎn),身材勻稱(chēng)點(diǎn),活得長(cháng)壽點(diǎn),死得痛快點(diǎn))
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