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    近日，《胃腸病學(xué)與肝病學(xué)雜志》（J Gastroenterol Hepatol 2012，27: 1262）發(fā)表了一篇述評，題為《乳果糖治療肝性腦病：一種老治療方法的新證據》。文章作者首都醫科大學(xué)附屬友誼醫院肝病中心賈繼東教授在文中指出，乳果糖是最古老且被研究最多的降氨藥物之一，但2004年發(fā)表的一篇系統綜述卻得出以下結論： 尚無(wú)充分證據支持或反對用乳果糖治療肝性腦病（HE）。對此，賈教授在述評中進(jìn)行了詳細的解析。

    事實(shí)：印度研究證實(shí)乳果糖治療顯性HE有效

    有意思的是，在該刊同期發(fā)表的一項印度開(kāi)放、隨機對照試驗，卻為乳果糖治療HE的有效性再添新證——在120例從未發(fā)生過(guò)顯性HE的肝硬化患者中，乳果糖治療組的顯性HE發(fā)生率顯著(zhù)低于未使用乳果糖的對照組，提示在肝硬化患者中，乳果糖一級預防顯性HE有效。

    該試驗設計良好，采用西黑文（West-Haven）標準評估顯性HE，同時(shí)通過(guò)心理測試和臨界閃變頻率試驗檢測輕微HE。此外，對于前瞻性、隨機對照試驗而言， 12個(gè)月的藥物治療期和隨訪(fǎng)時(shí)間是合理的。

    盡管該試驗規模相對較小，但上述優(yōu)點(diǎn)增強了研究結果的證據力度，而且還與近期一項薈萃分析結論一致，后者證明乳果糖對輕微HE有效。

    時(shí)至今日，隨機對照試驗顯示，口服或灌腸使用乳果糖治療輕微、顯性HE以及一級和二級預防HE有效；利福昔明僅對輕微、顯性HE進(jìn)行二級預防（聯(lián)用乳果糖）有效。

    總之，乳果糖已成為、并且將來(lái)很可能繼續成為治療肝硬化相關(guān)HE的主要手段。

    思考：如何設計HE相關(guān)臨床試驗？

    評價(jià)HE療法臨床試驗的關(guān)鍵，主要是評估HE嚴重程度時(shí)最常使用的West-Haven 標準和紙筆測試（paper-pencil tests，如數字或字母連接試驗）。

    有研究者報告，進(jìn)行紙筆測試時(shí)存在顯著(zhù)的不準確性，而且HE分級也帶有主觀(guān)性和不準確性。為此，研究人員對上述標準的有效性，以及這些主觀(guān)試驗是否可對輕度HE進(jìn)行量化提出了質(zhì)疑。

    為針對West-Haven HE分級標準中的四項不同指標（意識狀態(tài)、智力能力、行為變化和神經(jīng)肌肉改變）提出明確定義和客觀(guān)評價(jià)方法，哈桑內（Hassanein）等構建了肝性腦病評分法（HESA）。

    HESA結合了意識水平、神經(jīng)肌肉改變的臨床指標和評估認知能力的神經(jīng)心理學(xué)工具；并證實(shí)，HESA可提高West-Haven 分級標準在多中心、隨機研究條件下的可重復性。

    為促進(jìn)臨床試驗設計的標準化，并使不同研究之間的比較成為可能，國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì )最近發(fā)表了一項有關(guān)HE臨床試驗設計的共識文件。該共識文件提出了一個(gè)評估肝硬化神經(jīng)-意識受損程度（SONIC）的系統，將肝硬化神經(jīng)-意識改變視為一系列連續的變化，而非一種分類(lèi)定義。

    因此，SONIC系統克服了采用當前分類(lèi)法（對HE的嚴重程度進(jìn)行分級）建立閾值和界限的困難。在該系統中， 輕微HE和West-HavenⅠ級患者被分類(lèi)為隱性HE，有明顯臨床異常者仍被分為顯性HE（West-HavenⅡ~Ⅳ級）。

    該文件還闡述了以下特殊問(wèn)題：如何設計針對顯性HE二級預防的臨床試驗、如何治療發(fā)作型或輕微HE、強調設置明確納入和排除標準的重要性、如何選擇恰當的比較對象，以及如何選擇療效指標和研究終點(diǎn)。

    展望：高質(zhì)量臨床證據將不斷涌現

    總之，參考肝硬化相關(guān)靜脈曲張出血治療策略，在未來(lái)的臨床試驗中、也或許在臨床實(shí)踐中，肝硬化相關(guān)HE或C型HE的治療可能按發(fā)生順序，在概念上被分為以下4類(lèi)：輕微HE的治療、顯性HE的一級預防（針對從未發(fā)生顯性HE、伴或不伴有輕微HE的患者）、發(fā)作型HE的治療和顯性HE的二級預防（針對已發(fā)生過(guò)發(fā)作型HE的患者）。

    在單中心或概念驗證性研究（proof-of-concept study）中，研究者可采用其熟悉的評估HE嚴重程度的試驗；還可采用額外的、可獲得并經(jīng)過(guò)驗證的工具，包括神經(jīng)影像或與預期終點(diǎn)最相關(guān)的特定生物標志物指標。

    然而，在大規模、多中心試驗中，研究者應采用重復性好的臨床轉歸指標，如院內生存率和遠期生存率、肝相關(guān)性死亡和總死亡，以及從HE中恢復的程度和速度。

    我們相信，隨著(zhù)闡述HE發(fā)病機制的清晰、確定HE嚴重程度準確性的提高，以及設計良好臨床試驗的實(shí)施，未來(lái)從老方法和新手段中將產(chǎn)生出越來(lái)越多高質(zhì)量HE療法的臨床證據。