幻女**毛片,99热精品免费,日韩欧美亚洲精品,国产床上视频,国产成人精品一区二三区,99ri精品,国产区视频

    HMGB1幾乎存在于所有的多細胞生物中。最初，人們認為它是富含酸性氨基酸和堿性氨基酸的一類(lèi)染色質(zhì)相關(guān)蛋白。HMGB1是一種高度保守的核蛋白，作為染色體結合蛋白結合在DNA上，能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)合成后組裝相關(guān)目的基因的轉錄。在細胞外的HMGB1參與炎性反應、細胞分化、細胞遷移和腫瘤轉移。HMGB1與晚期糖基化產(chǎn)物受體（Receptor of advanced glycation end product，RAGE）相互作用與腫瘤發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。

    1 HMGB1的結構、表達和功能

    HMGB1有兩個(gè)DNA結合區，分別稱(chēng)為A box和B box，每個(gè)結合區長(cháng)度為75個(gè)氨基酸殘基，除此之外，還有一個(gè)帶負電的C端尾部，具有連續的谷氨酸和天冬氨酸的氨基酸序列。此分子高度保守性，它的翻譯后修飾有多種形式，包括糖基化、乙酰化、甲基化、磷酸化，其中只有乙酰化的HMGB1能和同源的DNA多聚酶α形成一個(gè)特異的復合體并且激活該酶，而乙酰化和磷酸化則能夠引起HMGB1自細胞核向胞漿的轉運。在多數腫瘤中，HMGB1的表達受到轉錄因子p53、c-Myc和Kruppel樣受體4（Kruppel-like factor 4，KLF-4）。HMGB1無(wú)論是在正常細胞還是癌細胞的細胞核內都是持續表達的。來(lái)源于腫瘤細胞自身的天然乙酰化的HMGB1能夠阻礙DNA的復制，而重組的HMGB1則無(wú)此功能，但在體外實(shí)驗中，蛋白激酶C能使重組的HMGB1發(fā)生磷酸化而重新獲得這項功能。HMGB1也可以激活多種轉錄因子的活性，這在癌癥的發(fā)展過(guò)程中是極其重要的。這些轉錄因子包括p53、p73、Rb蛋白、Rel/NF-κB家族以及包括雌激素受體在內的細胞核激素受體。發(fā)生應激的細胞或死亡的細胞釋放出HMGB1，釋放細胞外的HMGB1在腫瘤中有著(zhù)相互矛盾的雙重作用。一方面，它可以促進(jìn)腫瘤新生血管的生成，并可以引發(fā)保護性抗腫瘤T細胞反應；另一方面，它能夠通過(guò)TLR-4促進(jìn)成熟DC的腫瘤抗原遞呈功能。體內外實(shí)驗顯示，中和或者敲除HMGB1或TLR-4都能夠使機體抗腫瘤免疫反應消失。

    2 HMGB1在凋亡和自噬中的作用

    HMGB1曾經(jīng)被認為是細胞壞死特異性的標志，然而后來(lái)人們發(fā)現無(wú)論是發(fā)生自噬還是凋亡的細胞都能釋放HMGB1。因細胞的種類(lèi)和所受的應激不同，HMGB1在過(guò)程中的作用也不同。HMGB1能夠通過(guò)Bcl-2家族的Bak阻擋酵母細胞的凋亡，HMGB1也能通過(guò)高表達鈣聯(lián)蛋白阻礙酵母細胞內質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的凋亡。HMGB1還能夠幫助細胞躲避由紫外線(xiàn)、CD95、T**L、Casp-8和Bax引起的凋亡。HMGB1在人類(lèi)癌組織中的表達明顯升高，這與抗凋亡蛋白c-IAP2的上調有關(guān)。在腫瘤放化療后，腫瘤細胞內的HMGB1和其他細胞因子一同被釋放出來(lái)，形成一個(gè)局部紊亂的微環(huán)境。在這樣一種微環(huán)境中HMGB1對腫瘤免疫的作用是雙向的：一方面它能促進(jìn)血管異生，同時(shí)它又能激發(fā)保護性抗瘤T細胞的反應。HMGB1可以直接或間接地調節自噬：一方面， HMGB1可以直接和自噬蛋白Beclin1相互作用，使其脫離Bcl-2而直接調節自噬；另一方面，在腫瘤細胞和免疫細胞中HMGB1能夠促進(jìn)MEK-ERK的活性，而MEK-ERK信號通路能通過(guò)直接調節Beclin1而來(lái)調節自噬，這說(shuō)明HMGB1可以間接調節自噬。HMGB1對自噬的調節具有重要生物學(xué)意義。RAGE/HMGB1可以維持自噬并限制凋亡而維持胰腺癌細胞和結腸癌細胞的存活。HMGB1能通過(guò)PI3KC3- MEK-ERK信號通路直接激活自噬，調節自噬體的形成。

    3 HMGB1在腫瘤發(fā)展中的作用

    3.1 HMGB1與腫瘤血管生成

    腫瘤的迅速生長(cháng)常伴隨著(zhù)微血管的密度相對降低，這會(huì )使腫瘤組織慢性缺氧，最終導致腫瘤部分壞死。這些缺氧和壞死區域會(huì )使血管生長(cháng)因子的表達增高，并引起巨噬細胞的聚集，這些巨噬細胞會(huì )產(chǎn)生血管生成相關(guān)的細胞因子。HMGB1及其受體RAGE的結合會(huì )導致NF-κB的激活，進(jìn)而使白細胞黏附分子和前炎性反應分子及血管生成因子表達上調。HMGB1與肝磷脂形成的復合物也能促進(jìn)血管生成。在體內外實(shí)驗中，人們利用抗體封閉HMGB1后，發(fā)現血管生成受到抑制。

    3.2 HMGB1與腫瘤細胞復制

    腫瘤細胞能夠自我提供生長(cháng)信號，對生長(cháng)抑制信號不敏感并且能夠抵抗凋亡。在體外試驗中，HMGB1能夠促進(jìn)成熟的和胚胎性的Mesoangioblasts細胞增殖和轉移。腫瘤細胞的HMGB1還能促進(jìn)巨噬細胞凋亡并抑制其增殖。端粒具有DNA重復序列，位于真核生物和部分原核生物的線(xiàn)性染色體的末端，它的維持對于細胞的無(wú)限增殖至關(guān)重要。人類(lèi)正常細胞染色體中端粒的縮短會(huì )導致復制老化，而在腫瘤細胞中則缺少這一現象，因此惡性腫瘤細胞得以生存，這一生物學(xué)行為主要是由于端粒酶的激活所致，在這個(gè)過(guò)程中HMGB1是必須的，HMGB1在同源染色體有絲分裂分離時(shí)，從染色體上脫離下來(lái)并且參與端粒的維護。目前，HMGB1和端粒生物學(xué)行為之間的關(guān)系還不清楚。

    3.3 HMGB1與腫瘤的浸潤及轉移

    在胃癌和結腸直腸癌中RAGE的表達與腫瘤的浸潤與轉移之間的關(guān)系緊密。阻斷RAGE-HMGB1的相互作用將會(huì )抑制p44/p42、p38和SAP/JNK、MAPK的活性，而這些分子與腫瘤的增殖、浸潤和金屬基質(zhì)蛋白酶的表達緊密相關(guān)。T細胞浸潤轉移因子1（T lymphoma invasion and metastasis 1， Tiam1）是一個(gè)鳥(niǎo)嘌呤交換子，能夠激活Rac，最近被確認為是直結腸癌轉移相關(guān)基因。Tiam1轉染的直結腸癌細胞能上調Fasin-1、熱休克蛋白27、HMGB1和谷胱甘肽S-轉移酶的表達。Trophinin是一種人類(lèi)滋養葉細胞特異性表達的黏附分子，該分子高表達的病人預后較差，在Trophinin表達陽(yáng)性的病人中有65.6% HMGB1/RAGE共表達，這一結果提示Trophinin通過(guò)HMGB1/RAGE來(lái)促進(jìn)腫瘤浸潤。利用RAGE和HMGB1的反義S寡居核苷酸（S-oligodeoxynucleotide，S-ODNs）處理Colo320、WiDr細胞，發(fā)現細胞的生長(cháng)、遷移和浸潤生長(cháng)受到明顯抑制。

    4 HMGB1與靶向治療

    由于HMGB1及其受體在各類(lèi)型腫瘤中普遍增高，因此可將HMGB1的配體或受體作為潛在的重要治療靶點(diǎn)。針對這一靶點(diǎn)，人們正從以下幾個(gè)方面謀求治療方法。

    4.1 HMGB1中和抗體

    利用抗HMGB1抗體處理內毒素預處理后的小鼠可以增長(cháng)其存活期，這種反應具有劑量依賴(lài)性，小鼠的存活期與HMGB1的抗體使用頻率呈現正相關(guān)。HMGB1中和抗體能夠通過(guò)中和胞外HMGB1封閉TNF-α 和 IL-6的釋放，但是這種抗體不能阻礙HMGB1的分泌，中和抗體能夠阻礙腸炎相關(guān)性腫瘤的發(fā)生及生長(cháng)。

    4.2 丙酮酸乙酯

    丙酮酸乙酯（Ethyl pyruvate，EP）能夠阻礙內毒素刺激的RAW264.7鼠的巨噬細胞中TNF和HMGB1的釋放，同時(shí)還能降低HMGB1的釋放并減輕鼠類(lèi)腸炎、腎局部缺血和再灌注損傷。在肝癌模型中，利用EP預處理30min再在接下來(lái)的9天持續灌注瘤組織能夠明顯的阻礙腫瘤組織的生長(cháng)，并呈劑量依賴(lài)性，在向體內注射腫瘤細胞后血清中IL6和HMGB1的水平在隨之增高，在經(jīng)EP處理后的則有明顯減低。

    4.3 鉑治療

    鉑治療導致兩種DNA加和物的形成：一個(gè)是1,2鏈內dGpG交聯(lián)和一個(gè)小的1,3鏈內dGpTpG加和物。這兩種加和物可以被一個(gè)切除物修復系統所修復。HMG可以通過(guò)區域模體結合到鉑-DNA-dGpG加和物上通過(guò)HMGB1的酸性區形成一個(gè)防護物來(lái)抵御核酸切除酶的活性。在利用順鉑治療皮膚癌的初始階段HMGB1仍舊結合于核酸上，但隨著(zhù)治療的進(jìn)行，組織壞死，HMGB1的含量明顯增加。

    4.4 橡黃素

    橡黃素作為一種抗氧化劑具有抗炎作用，能調節NO、IL-6和TNF-α的釋放，因此可以降低組織氧化損傷，并阻斷由LPS引起的自發(fā)凋亡和中性粒細胞的激活。橡黃素能阻斷HMGB1的釋放和激活，能限制MAPK和NF-κB兩條信號通路的激活，這兩條信號通路對HMGB1引起的下游細胞因子的釋放來(lái)說(shuō)非常關(guān)鍵。橡黃素和自噬阻斷劑渥曼青霉素能夠阻斷LPS引起的LC3II的產(chǎn)生和聚合，也能夠阻礙HMGB1的遷移和釋放。橡黃素的一系列功能使之成為一種很有潛能的抗癌劑，這包括細胞周期調節、與II型雌激素受體結合、阻斷絡(luò )氨酸激酶。

    4.5 其他試劑

    像抗凝劑、內生性激素、迷走神經(jīng)興奮劑、一些中草藥成分、硬脂酰LPC以及切去端部的HMGB1 A Box這樣的一些試劑可以一定程度上通過(guò)降低HMGB1的蓄積來(lái)治療敗血癥實(shí)驗模型，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確認阻斷HMGB1的釋放來(lái)治療炎癥的療效并且探尋它們在癌癥治療中的作用。

    5 展望

    HMGB1不僅是一個(gè)細胞核內因子也是一個(gè)分泌性蛋白。在細胞核內它能與DNA結合，促進(jìn)蛋白質(zhì)與特異的DNA結合。在胞外，它與RAGE高度親和，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉移關(guān)系密切。目前研究認為在正常的組織中HMGB1的表達量很少，而當有炎癥或腫瘤發(fā)生時(shí)其表達水平增高，在腫瘤的發(fā)展和轉移中具有重要作用，這使得該分子可能成為腫瘤治療的靶點(diǎn)之一。需要進(jìn)一步臨床和基礎的研究來(lái)確認HMGB1在腫瘤中的作用，從而確定針對該分子的治療價(jià)值。（中華醫學(xué)研究雜志 2012年9月12卷9期）