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    Abdelaty醫師等回顧了有關(guān)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）的文獻后指出，過(guò)去幾十年來(lái)對RA免疫發(fā)病機制更多的了解，促進(jìn)了更特異的新療法的產(chǎn)生。非皮質(zhì)類(lèi)固醇抗炎藥（NSAID）的改進(jìn)也對患者有益。本文簡(jiǎn)要介紹類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療進(jìn)展。

    一、抗腫瘤壞死因子（TNF）[infliximab（cA2）]療法：

    1.藥理作用

    cA2是由鼠抗人TNF－α單克隆抗體（mAb）的不同部位連接至人IgG1κ分子而構成的嵌合抗TNF－αmAb。它有兩個(gè)基本的作用機制：①與可溶性TNF－α絡(luò )合而使其失去生物活性并下調下游炎癥事件。②與跨膜的TNF－α結合，導致經(jīng)Fc介導的機制而使產(chǎn)生TNF－α的細胞破壞，從而減少炎癥細胞群。通過(guò)此二途徑，均能阻滯TNF－α對其他促炎細胞因子如IL－1、IL－6、IL－8和GM－CSF的上調作用。另一機制是通過(guò)滑膜和細胞內的吸附分子的下調而減少炎癥細胞流入關(guān)節。

    2.臨床療效

    在美國，cA2用于RA正待批準。在首次cA2用于治療RA的安慰劑對照試驗中，靜脈輸注（IV）一次cA210mg/kg較1mg/kg的療效高（79％對44％），療效維持的中位期分別為8和3周。安慰劑組12％有效。對復發(fā)者再給cA210mg/kg，最多達4次，所有病例均獲得有效控制，但50％的患者有效期縮短。這被認為是人抗嵌合抗體（HACA）形成所致。另一首次安慰劑對照、雙盲、長(cháng)期研究中，納入正在用小劑量甲氨蝶呤（MTX）治療仍在活動(dòng)期的RA患者，試驗組不用或繼續用MTX7.5mg/周，在第1天、2、6、10和14周時(shí)，分別接受cA2 1、3或10mg/kgIV，對照組接受安慰劑輸注加MTX7.5mg/周，隨訪(fǎng)至第26周。結果呈劑量依賴(lài)性顯著(zhù)好轉，10mg/kg組中60％顯著(zhù)好轉，許多患者療效持續至26周，對照組15％達20％Paulus有效標準（根據癥狀，主客觀(guān)判斷）。研究者認為cA2與MTX的協(xié)同作用是由于MTX減少了HACA的產(chǎn)生。

    3.不良反應

    過(guò)敏反應如發(fā)熱、寒顫、頭痛、惡心、血管迷走神經(jīng)反應和蕁麻疹。21％發(fā)生感染，3％嚴重感染包括肺炎、皮膚感染和膽囊炎；安慰劑組分別為11％和2％，但需指出，用藥前感染率就高。8％患者產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體，僅1例發(fā)生系統性狼瘡癥狀。HACA的產(chǎn)生是長(cháng)期治療的限制因素，調整劑量或伍用MTX可能減少cA2的免疫原性。4.適應癥　難治性RA患者。用法：IV，間隔最長(cháng)8周。

    二、人TNF受體p75－Fc蛋白（etanercept,ET）

    1.藥理作用

    TNF－α與其同源分子TNF－β相等地與TNF細胞表面受體結合而介導它們的生理和病理作用。有兩個(gè)獨特的TNF受體即p55和p75，此二型膜結合受體通過(guò)每個(gè)分子的細胞外配體結合（ligand_binding）部分的蛋白酶剪切而被轉化為相應的可溶性TNF受體（sTNFR）。sTNFR可抵銷(xiāo)TNF活性。健康人血循環(huán)中的sTNFR水平為1～2ng/ml，而RA患者滑膜液內的sTNFR可能要比之高4～5倍，可中和過(guò)量的TNF。ET是由2個(gè)p75受體的細胞外部分與人IgG1的Fc段融合而成，可結合2個(gè)TNF分子，且由于Fc而增加了循環(huán)半衰期，故被用以結合炎癥部位過(guò)量的TNF。使TNF不能與炎癥靶細胞的表面受體結合而失活。

    2.臨床療效

    在一項Ⅱ期雙盲、安慰劑對照的研究中，納入180例RA患者，用ET0.25、2或16mg/m2皮下注射，每周2次，共3個(gè)月，用50％美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì )（ACR）有效率標準衡量，病的活動(dòng)度顯著(zhù)下降，尤其在57％用最大劑量的患者。最近在對MTX療效差的RA患者進(jìn)行的Ⅲ期試驗中，Ⅰ組聯(lián)合用ET和MTX，Ⅱ組單用MTX，共6個(gè)月，用50％ACR有效率標準評估，Ⅰ組有效率為39％，Ⅱ組為3％。Ⅰ組臨床好轉快，疲勞等癥狀在1～2天內緩解，1～2周內有客觀(guān)進(jìn)步。

    3.不良反應

    患者耐受良好。最常見(jiàn)的不良反應為注射部位紅斑或紅斑加不適，不需治療，僅1例因此退出研究；還有輕度上呼吸道感染的咳嗽、鼻炎、鼻竇炎和咽炎。治療組和安慰劑組中有5％產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體，但無(wú)狼瘡的臨床征象。1例產(chǎn)生抗ET抗體。對有隱匿的慢性感染如結核或丙型肝炎患者，所有TNF抑制劑均應慎用。

    4.適應癥

    目前用于其他二線(xiàn)藥無(wú)效的患者，用法：25mg皮下注射，2次/周。

    三、來(lái)氟米特（leflunomide,LF）

    1.藥理作用

    LF為異惡唑衍生物，為一新的抗嘧啶抗風(fēng)濕病情改善藥（DM**），已被證明有免疫調節性能。重點(diǎn)作用于自身反應性淋巴細胞，它很快被代謝為活性型A771726而抑制二氫乳清酸脫氫酶使核苷酸水平下降。淋巴細胞的活化需核苷酸庫擴大8～16倍，故核苷酸的減少導致選擇性自身反應性細胞的抑制。

    2.臨床療效

    幾項Ⅱ期研究觀(guān)察不同劑量LF的療效和安全性，結果示每日1次25mg顯著(zhù)優(yōu)于10mg，二者均優(yōu)于安慰劑。患者能很好耐受。一項雙盲多中心研究中，358例活動(dòng)性RA患者被隨機分入①組，先服負荷量LF100mg/日共3日，使較快地達到穩態(tài)濃度。以后LF20mg/日；②組，安慰劑；③組柳氮磺吡啶2g/日。用20％ACR有效率標準評估：①組56％、②組21％、③組50％，到達持續好轉的平均時(shí)間分別為7.3、10.1和8.3周，①、③組平均持續好轉為17.7和17周。在6個(gè)月治療期間，LF減慢了X線(xiàn)片所示病變進(jìn)展，并改善了功能而無(wú)大的毒性作用。另有初步資料提示，MTX單藥無(wú)效的患者，LF與MTX伍用有協(xié)同作用。

    3.不良反應

    7％患者因不良反應而停用LF。最常見(jiàn)的不良反應有皮疹、過(guò)敏反應和胃腸道（GI）癥狀包括厭食、腹痛、惡心、嘔吐、體重下降和可逆性脫發(fā)。有時(shí)有短暫的劑量依賴(lài)性肝功能異常，減量后復常，有2例因此退出研究。患丙型肝炎或其他肝病者不宜用LF。據動(dòng)物實(shí)驗，LF可增加死胎或畸胎危險，故孕婦或將要懷孕者忌用。準備懷孕的婦女，可服考來(lái)烯胺8g，3次/日，共11日，可快速清除體內的LF。

    4.適應癥

    在活動(dòng)性RA患者，LF可用作MTX的替代藥，致血液病危險少。劑量：口服負荷量后，20mg/日。

    四、ProsorbaA蛋白柱

    1.此裝置已經(jīng)FDA批準用于治療RA。

    A蛋白是一些葡萄球菌株的成分，能與血循環(huán)中絡(luò )合了抗原的免疫球蛋白結合。Prosorba a蛋白柱用約200mg的A蛋白與一容積為300ml的聚碳酸酯容器內隋性的硅石基質(zhì)共價(jià)結合，整個(gè)系統涂以5000單位的肝素。患者通常在門(mén)診分離性輸血室內接受2小時(shí)的治療，先用細胞分離器將患者血內細胞與血漿分開(kāi)，然后將血漿經(jīng)A蛋白柱過(guò)濾，進(jìn)行體外免疫吸附。

    2.臨床療效

    一前瞻性、多中心、隨機、雙盲、假對照（sham－confrolled）試驗中，納入109例難治性RA患者，他們至少有20個(gè)壓痛和10個(gè)腫的關(guān)節，治療1次/周，共12周。在19或20周時(shí)，用20％ACR有效率標準評估，治療組為41.7％，對照組15.6％（P=0.019），兩組C反應蛋白水平無(wú)差異，很多患者的改善超過(guò)20％，平均關(guān)節改善數＞55％，平均改善期37周（20～84周）。

    3.不良反應

    治療時(shí)及其后有貧血、低血壓、惡心、嘔吐、疲勞、發(fā)熱和關(guān)節痛加重。正接受血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）者為治療的禁忌證，因ACEI抑制降解緩激肽的激肽酶Ⅱ，從而使緩激肽增加而引起低血壓、潮紅甚至過(guò)敏反應。此法在過(guò)高凝固狀態(tài)的患者也禁用，因治療時(shí)可發(fā)生凝血系統的一些激活。

    4.適應癥

    此法較為復雜，故主要用于其他一些療法對之無(wú)效的中重度RA患者。

    五、特異的環(huán)氧化酶2抑制劑，celecoxib（CLB）和rofecoxib（RFB）

    1.藥理作用

    NASID的有效和不良作用都是通過(guò)由花生四烯酸轉化為前列腺素、血栓烷A2和前列環(huán)素中的第一步所需的環(huán)氧化酶（COX）的抑制。最近COX的兩個(gè)性質(zhì)截然不同的異構型COX－1和COX－2已被鑒定。COX－1基本上在血小板、胃粘膜及大多數組織中表達，被認為在保持體內平衡功能包括胃和腎的完善方面起作用。而同功酶COX－2主要是被誘導的，因它是在對炎癥介質(zhì)、腫瘤啟動(dòng)子和生長(cháng)因子應答時(shí)短暫表達，少量固有的COX－2在腦、子宮和腎中已被找到。常用的NSAID抑制COX－1和COX－2二者而很少有選擇性。一般認為，它們的抗炎和止痛作用是通過(guò)抑制COX－2，而對COX－1的抑制與其胃毒性和出血有關(guān)。根據減少對胃腸的不良反應而不減抗炎作用的理論而開(kāi)發(fā)的CLB是第一個(gè)被批準用于治療RA的特異性COX－2抑制劑。RFB只被批準用于骨關(guān)節炎（OT）和疼痛，正在等待FDA對它用于RA的評估。

    2.臨床療效

    短期試驗對患者總的情況、晨僵持續時(shí)間、壓痛和疼痛關(guān)節數的減少來(lái)判斷，CLB的抗炎作用與NSAID萘普生相當。而胃腸道毒性則CLB低于萘普生。CLB的另一優(yōu)點(diǎn)是較非選擇性NSAID引起的腎小球濾過(guò)率降低的發(fā)生率低。

    3.不良反應

    CLB最常見(jiàn)的不良反應是頭痛（16％），周?chē)运[、眩暈和皮疹（約2％），GI的不良反應如惡心、消化不良和腹痛比安慰劑多，但比常用NSAID仍少。COX－2抑制劑在體外減少前列環(huán)素的生物合成，后者是強有力的血小板抑制劑和血管擴張劑，故對患冠心病或有心血管病和血栓形成危險者，建議選擇COX－2抑制劑和抗血小板制劑伍用。因CLB有一磺胺鏈（RFB無(wú)），故對磺胺過(guò)敏者禁用。利福平降低RFB的濃度50％，故聯(lián)用時(shí)需增加后者的劑量。又因CLB被P450系統代謝，故在用鋰劑或氟康唑者應注意CLB的體內濃度。與MTX合用時(shí)COX－2抑制劑可使前者濃度略升高，但一般無(wú)臨床重要性。

    4.適應癥

    有潰瘍病史或有潰瘍病或出血高危的RA患者的治療，CLB的劑量為口服200mg2次/日。

    結論：新療法可改善很多RA患者的病情，ET雖療效最好，但在大多數患者仍留有活動(dòng)性病變，今后應著(zhù)眼于聯(lián)合用藥方案的研究和尋找其他藥物以達到＞70％有效率甚至緩解。